雙環(huán)[3.2.1]內(nèi)酯是一種單元結(jié)構(gòu)，存在于許多生物活性天然產(chǎn)物中，如皮羅毒素(1)、石斛堿(2)和蝸內(nèi)酯A(圖1A)。通常，這種結(jié)構(gòu)是通過合成一個帶有羧酸的功能化六元環(huán)來實現(xiàn)的，或者通過鹵內(nèi)酯化或酸/堿介導的環(huán)氧環(huán)開孔生成內(nèi)酯(圖1B)。然而這兩種方法都需要引入雜原子?？紤]到羧酸導向的C-H官能團化反應的最新進展，作者試圖通過鈀(II)催化的串聯(lián)分子內(nèi)β-C(sp3)-H活化烯烴的羧酸前體的內(nèi)酯化反應，有可能直接合成這種內(nèi)酯支架(圖1D)。
因此本文通訊作者余金權(quán)老師通過鈀催化羧酸導向的β-c(sp3)?H活化開始，隨后分子內(nèi)烯烴遷移插入，產(chǎn)生的Pd(II)烷基配合物的β-H消除，以及羧酸殘基共軛加成的內(nèi)酯化反應。
隨后作者進行了條件篩選，首先作者篩選了一系列配體，在不加入配體的條件下以36%產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物，苯丙氨酸衍生物L1以43%的產(chǎn)率得到了目標產(chǎn)物，之后又篩選了其他配體，確定了以硫醚配體L7為最佳配體，以87%的分離收率得到目標產(chǎn)物。
隨后拓展了烯烴取代基的范圍，包括一系列芳基烷基丙烯酸酯底物（11a-11e）都取得了較高的收率，甲氧基醚底物11f也有較高收率，其他吸電子基包括甲基酮(11g)、氰化物(11h)和膦酸酯(11i)，也能以高收率(82 - 88%)得到雙環(huán)[3.2.1]內(nèi)酯。叔胺(11j ~ 11l)也可以兼容反應，生成產(chǎn)物的收率略低(53 ~ 64%)。最后，磺酰苯基也被被兼容得到產(chǎn)物11m。
隨后作者又對羧酸β位取代基和雜原子進行了底物拓展，烷基13a-13d都可以兼容該反應，氯原子也能夠兼容該反應13e，氫化底物12f的產(chǎn)率較低，烷基芳基醚12g、12h底物也能夠反應。電子中性和給電子以及吸電子的底物12i-12k都能夠進行該反應，雜環(huán)底物12l、12m也能夠兼容，醚和二級胺底物12n、12o也能得到雜環(huán)產(chǎn)物。
隨后作者嘗試使用單獨的Z和E式底物進行反應(圖4A)，目標產(chǎn)物的產(chǎn)率都相當，兩種構(gòu)型都能夠進行反應。以及擴充碳原子數(shù)合成了5、7、8元環(huán)產(chǎn)物(圖4B)。
為了展示該反應的合成用途，作者進行了天然產(chǎn)物Cochlactone A的全合成，以八步反應得到了該產(chǎn)物，在最后一步進行串聯(lián)反應(圖5)。
10.1021/jacs.2c04195
