亞砜是有機(jī)化學(xué)中一類基本的官能團(tuán)。亞砜類化合物易制備，且同時(shí)有較好的穩(wěn)定性和豐富的反應(yīng)活性，因此是合成化學(xué)中十分常用的中間體。亞砜官能團(tuán)參與多個(gè)人名反應(yīng)，例如Pummerer 反應(yīng)以及Swern 氧化反應(yīng)等。20 世紀(jì)80 年代末，糖基亞砜被引入糖化學(xué)領(lǐng)域用于構(gòu)建糖苷鍵，并迅速成為最重要的糖苷鍵構(gòu)建方式之一。在這類反應(yīng)中，啟動(dòng)步驟是糖基亞砜被轉(zhuǎn)化為糖基氧鎓正離子中間體。華中科技大學(xué)萬(wàn)謙課題組利用其課題組設(shè)計(jì)的糖基亞砜供體開(kāi)發(fā)了接力糖苷化策略，在該領(lǐng)域建立了新的方向。
大多數(shù)涉及亞砜的化學(xué)反應(yīng)利用亞砜的極性反應(yīng)性（polar reactivity）。亞砜作為自由基前體在合成化學(xué)中較為少見(jiàn)，一般局限于二甲亞砜（DMSO）在Fenton反應(yīng)中被轉(zhuǎn)化為甲基自由基。但是在相關(guān)反應(yīng)中，DMSO需作為溶劑。2021年，四川大學(xué)鈕大文團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了綴碘苯糖基亞砜，借助C–I 鍵均裂產(chǎn)生芳基自由基，通過(guò)分子內(nèi)進(jìn)攻亞砜硫原子實(shí)現(xiàn)自由基取代反應(yīng)引發(fā)糖基自由基生成，最后被Michael受體捕獲生成預(yù)期的糖基碳苷(Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 385-390)。
近日，鈕大文教授團(tuán)隊(duì)在亞砜作為烷基自由基前體方向取得了新進(jìn)展(https://doi.org/10.1002/anie.202204922)。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，甲氧基自由基可高效地進(jìn)攻亞砜硫原子，通過(guò)分子間自由基取代反應(yīng)產(chǎn)生烷基自由基，隨后再被受體捕獲，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)各類吡啶衍生物的合成，尤其是對(duì)雜芳基碳苷的高立體選擇性合成。課題組發(fā)現(xiàn)亞砜和N-甲氧基吡啶鹽在KF存在條件下，經(jīng)光照即可獲得各種吡啶衍生物。亞砜，N-甲氧基吡啶鹽以及氟負(fù)離子可形成有色三元EDA復(fù)合物，對(duì)可見(jiàn)光有很強(qiáng)的吸收。這一轉(zhuǎn)化可以在極溫和條件下進(jìn)行，且不需要使用外加光敏劑。 在最優(yōu)條件下，作者對(duì)亞砜底物范圍進(jìn)行了拓展研究，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性。對(duì)于大部分單糖和二糖，都能夠以非常高的立體選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。例如，葡萄糖（25a）、甘露糖（25b）、半乳糖（25c）、2-脫氧葡萄糖（25d）、鼠李糖（25e）、巖藻糖（25f）、麥芽糖（25i）以及纖維二糖（25j）。裝載了各種取代基的吡啶也能夠兼容反應(yīng)。例如，甲基(25o)、苯基(25p)、酮(25q)、鹵素(25l)和三氟甲基(25m)以及游離羧基(25r)等官能團(tuán)。此外，該方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)法舒地爾進(jìn)行了后期的糖基化修飾。 與此同時(shí)，作者也對(duì)不同的烷基亞砜進(jìn)行了拓展研究，發(fā)現(xiàn)大量的烷基亞砜可作為該反應(yīng)的自由基前體。叔烷基、仲烷基、芐基亞砜以及含有各種取代基的烷基亞砜均能順利反應(yīng)得到所需的吡啶衍生物。 通過(guò)機(jī)理實(shí)驗(yàn)和DFT計(jì)算，作者提出了該反應(yīng)的可行的反應(yīng)歷程。首先，亞砜9、吡啶鹽10和水合氟離子形成的EDA配合物11在可見(jiàn)光照射下發(fā)生N–O鍵均裂，形成甲氧基自由基32。甲氧基自由基32進(jìn)攻亞砜9，通過(guò)過(guò)渡態(tài)36產(chǎn)生37以及相應(yīng)的烷基自由基38。然后，烷基自由基38被吡啶鹽10捕獲，得到自由基陽(yáng)離子39，然后自由基進(jìn)行去質(zhì)子化和芳構(gòu)化，得到最終產(chǎn)物12， 釋放的甲氧基自由基32啟動(dòng)下一個(gè)循環(huán)。 四川大學(xué)鈕大文團(tuán)隊(duì)使用亞砜作為烷基自由基前體，在可見(jiàn)光照射下經(jīng)自由基中間體轉(zhuǎn)化為各類吡啶衍生物。反應(yīng)在簡(jiǎn)單溫和的條件下進(jìn)行，并耐受多種官能團(tuán)。利用該反應(yīng)，作者將各種糖基亞砜轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的糖基碳苷。作者也通過(guò)實(shí)驗(yàn)和計(jì)算對(duì)該反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了深入的探究。作者預(yù)計(jì)該方法會(huì)引起對(duì)亞砜作為自由基前體更廣泛的興趣，并展望這一方法用于合成雜芳基碳苷的潛力。 論文信息 Alkyl/Glycosyl Sulfoxides as Radical Precursors and Their Use in the Synthesis of Pyridine Derivatives** Demeng Xie, Yingwei Wang, Prof. Xia Zhang, Zhengyan Fu, Prof. Dawen Niu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202204922
