在現(xiàn)代藥物開發(fā)中，生物等排體的替代是改善藥物和候選藥物的各種物理化學(xué)性質(zhì)的重要方法。其中，雙環(huán)[1.1.1]螺槳烷 (BCP) 單元最常作為對(duì)位二取代的芳基生物等排體，且也可作為叔丁基或炔烴的生物等排體。
此外，它還具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，包括被動(dòng)滲透性、水溶性、代謝穩(wěn)定性等。所以，許多相關(guān)的研究人員對(duì)它們進(jìn)行了廣泛的研究工作。但是，從合成的角度來(lái)看，它們的制備方式仍然存在困難。
圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.
一般來(lái)說(shuō)，芳基取代的 BCP 衍生物主要是通過(guò)BCP 親電試劑或親核試劑獲得的，它們本身是通過(guò)添加自由基或金屬親核試劑，進(jìn)而裂解內(nèi)部 C-C 鍵打開 [1.1.1] 螺槳烷來(lái)制備的，最常見的是通過(guò)多步化學(xué)序列在 BCP 橋頭位置安裝具有功能的手柄。
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不過(guò)，與過(guò)去逐步合成的方法相比，若能達(dá)成直接利用多組分反應(yīng)一步獲得復(fù)雜多樣的二取代 BCP 產(chǎn)物，將在經(jīng)濟(jì)上和制程上都更具吸引力。最近University of Pennsylvania的Gary A. Molander教授在J. Am. Chem. Soc.上發(fā)表了一種通過(guò)鎳/光氧化還原催化組合實(shí)現(xiàn)的多功能芳基化 BCP 的單步、多組分合成方法，即完成了這一挑戰(zhàn)。
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該研究使用 t-BuBF3K、[1.1.1] 丙烷和 4-溴苯腈作為反應(yīng)模版進(jìn)行了研究，并優(yōu)化相關(guān)反應(yīng)條件。通過(guò)了一系列對(duì)反應(yīng)參數(shù)的評(píng)估，他們發(fā)現(xiàn)在 Ir鹽作為光敏劑、Ni(dtbbpy)Br2 作為催化劑和 Cs2CO3 作為堿的條件下，即可在 390 nm 的LED 光于 25 °C 下獲得 α-季芳基化的 BCP 產(chǎn)物。
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此外，這種三組分反應(yīng)允許在一個(gè)步驟中形成兩個(gè) C-C 鍵并有著三個(gè)四元中心。且該方法可允許從芳基鹵化物和自由基前體基元獲取復(fù)雜的 BCP 結(jié)構(gòu)。
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參考文獻(xiàn)：Dicarbofunctionalization of [1.1.1]Propellane Enabled by Nickel/Photoredox Dual Catalysis: One-Step Multicomponent Strategy for the Synthesis of BCP-Aryl Derivatives
J. Am. Chem. Soc. 2022, jacs.2c05304
原文作者：Weichen Huang, Sebastian Keess, and Gary A. Molander*
https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.2c05304
