1,3-反式二取代四氫異喹啉是一類非常重要的雜環(huán)化合物，含有該結(jié)構(gòu)的活性天然產(chǎn)物超過(guò)100種，并且表現(xiàn)出許多重要的生理活性以及細(xì)胞毒活性。例如korupensamines A和B表現(xiàn)出良好的抗瘧疾活性, michellamine B表現(xiàn)出良好的抗HIV活性。此外,禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的二期臨床試驗(yàn)中D1-陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(PAM) mevidalen分子核心骨架就是1,3-反式二取代四氫異喹啉?傳統(tǒng)合成該結(jié)構(gòu)的策略包括:Pictet-Spengler反應(yīng)?Bischler-Napieralski串聯(lián)還原反應(yīng)、區(qū)域選擇性C1烷基化、3,4二取代二氫異喹啉的親核加成以及手性模板介導(dǎo)的環(huán)化取代等。然而，這些方法通常需要結(jié)構(gòu)特殊的復(fù)雜底物、苛刻的反應(yīng)條件或繁瑣的多步驟操作，這大大降低了整體合成效率、因此,迫切需要一種通用的、高效的1,3-反式二取代四氫異喹啉快速合成新策略。
圖1 1,3-反式二取代四氫異喹啉類生物堿及其關(guān)鍵骨架構(gòu)建方式 近日，武漢大學(xué)周強(qiáng)輝教授課題組發(fā)展了一種新型的模塊化合成策略用于構(gòu)建1,3-反式二取代四氫異喹啉骨架。該策略通過(guò)三組分的Pd/NBE協(xié)同催化與Au(I)催化環(huán)化/還原的串聯(lián)反應(yīng)，只需使用簡(jiǎn)單易得的芳基碘化物、氮雜環(huán)丙烷、三異丙基硅基乙炔這三種基礎(chǔ)化學(xué)品作為起始原料可以快速構(gòu)建出多樣化的1,3-反式二取代四氫異喹啉化合物。他們應(yīng)用該方法簡(jiǎn)潔地合成了藥物分子mevidalen的一個(gè)類似物，并發(fā)展了抗瘧活性天然產(chǎn)物korupensamine A和B的5步合成法以及抗HIV活性天然產(chǎn)物michellamine B和C的7步合成。 圖2 三組分Catellani反應(yīng)底物拓展 首先，作者發(fā)展了以碘代芳烴、氮雜環(huán)丙烷、三異丙基硅基乙炔共同參與的三組分Catellani反應(yīng)，后續(xù)使用TBAF原位脫除硅基操作可以一步得到化合物4a-l。 圖3 Au(I)催化環(huán)化/還原構(gòu)建1,3-反式二取代四氫異喹啉化合物底物拓展 接著，該團(tuán)隊(duì)使用Au(I)催化環(huán)化/還原策略，化合物4a-l即可以較好至優(yōu)秀的產(chǎn)率（66%-91%），優(yōu)良的非對(duì)映選擇性（6.7:1->20:1 d.r.）得到1,3-反式二取代四氫異喹啉結(jié)構(gòu)的化合物5a-l，具有廣泛的底物適用性。 最后，作者利用發(fā)展的這一方法，共經(jīng)過(guò)7步反應(yīng)完成了michellamine B的全合成，相較于之前的工作，步驟明顯減少。首先，從已知化合1c出發(fā)，使用該策略合成具有關(guān)鍵1,3-反式二取代四氫異喹啉骨架的化合物5e，5e經(jīng)過(guò)碘代反應(yīng)可以得到化合物10?；衔?0與芳基硼酸11通過(guò)Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)可以得到非對(duì)映異構(gòu)體12a與12b，非對(duì)映選擇性d.r.值范圍在(1.2:1-10:1)可以通過(guò)不同的配體進(jìn)行調(diào)控?；衔?2a與12b脫除保護(hù)基即可分別得到天然產(chǎn)物korupensamine A與B。12a與12b經(jīng)過(guò)碘代?Nigishi偶聯(lián)反應(yīng)、脫除保護(hù)基操作得到天然產(chǎn)物michellamine B,經(jīng)過(guò)類似過(guò)程，可以實(shí)現(xiàn)michellamine C的全合成。 圖4 michellamine B, C及korupensamine A, B的全合成 綜上，作者發(fā)展了一種三組分的Pd/NBE協(xié)同催化與Au(I)催化環(huán)化/還原的串聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了1,3-反式二取代四氫異喹啉骨架的高效構(gòu)建，最終完成藥物分子mevidalen類似物的合成、michellamine B,C的7步合成以及korupensamine A, B的5步合成。證明了該方法在四氫異喹啉類生物堿合成方面的巨大潛力，對(duì)后續(xù)此類天然產(chǎn)物的合成研究具有借鑒意義? 論文信息 A Modular Approach for Diversity-Oriented Synthesis of 1,3-trans-Disubstituted Tetrahydroisoquinolines: Seven-Step Asymmetric Synthesis of Michellamines B and C Miao Bai, Shihu Jia, Jingyang Zhang, Hong-Gang Cheng, Hengjiang Cong, Shanshan Liu, Zhiqian Huang, Yaoguo Huang, Xiaoming Chen and Qianghui Zhou 通訊作者是來(lái)自武漢大學(xué)的周強(qiáng)輝教授,周強(qiáng)輝教授的主要研究興趣是稀缺活性天然產(chǎn)物的高效全合成，以及相關(guān)的合成方法學(xué)、化學(xué)生物學(xué)和藥物化學(xué)研究。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202205245
