順鉑耐藥已成為癌癥治療的一大難題。雙鏈DNA是順鉑的作用靶點(diǎn)，開發(fā)以非雙鏈DNA為靶點(diǎn)的新型鉑類抗腫瘤藥物在克服腫瘤耐藥、實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。
端粒DNA富含鳥嘌呤堿基（G），在特定條件可被誘導(dǎo)形成G–四鏈體，阻止端粒酶識(shí)別端粒序列，誘導(dǎo)端粒功能紊亂，是重要的非雙鏈DNA抗腫瘤靶點(diǎn)。已報(bào)道的端粒G–四鏈體穩(wěn)定劑研究集中于非生理的稀釋條件。由于細(xì)胞核中充滿了多種生物分子（總濃度高達(dá)400 mg/mL），非生理的稀釋條件無(wú)法真實(shí)地模擬這一生物分子擁擠環(huán)境?，F(xiàn)有研究表明，分子擁擠環(huán)境對(duì)端粒G–四鏈體構(gòu)象和穩(wěn)定性有顯著影響，如商用G–四鏈體穩(wěn)定劑TMPyP4在分子擁擠條件中喪失穩(wěn)定G–四鏈體以及誘導(dǎo)端粒功能紊亂的能力。
近日，中山大學(xué)巢暉教授、陳禹副教授和華中師范大學(xué)萬(wàn)堅(jiān)教授通過(guò)合作研究，利用Pt配合物的平面構(gòu)型、Ru配合物的手性骨架以及兩者所帶正電荷，構(gòu)筑了手性釕-鉑雙核配合物（Δ-RuPt，Λ-RuPt）用于克服腫瘤順鉑耐藥。
該系列配合物對(duì)人端粒DNA序列具有高選擇性。在非生理的稀溶液條件中，單核/雙核配合物均可高效誘導(dǎo)并穩(wěn)定端粒G–四鏈體；但在分子擁擠條件下，僅有雙核配合物Δ-RuPt和Λ-RuPt保留穩(wěn)定端粒G–四鏈體能力。 分子對(duì)接模擬證明分子擁擠條件下，Δ-RuPt和Λ-RuPt通過(guò)靜電作用與端粒G–四鏈體結(jié)合。利用生物素標(biāo)記的DNA Cage負(fù)載Δ-RuPt和Λ-RuPt，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞靶向性及細(xì)胞核富集。經(jīng)過(guò)2天1次尾部靜脈注射給藥，連續(xù)16天的治療后，Δ-RuPt@biotin-DNA cage和Λ-RuPt@biotin-DNA cage在裸鼠耐藥腫瘤模型中表現(xiàn)出了非常良好的抗腫瘤活性。 上述研究結(jié)果幫助人們更深入地了解分子擁擠條件下端粒G–四鏈體穩(wěn)定化及其誘導(dǎo)端粒功能紊亂的分子機(jī)制，也為G–四鏈體穩(wěn)定劑治療耐藥性腫瘤提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 論文信息 Chiral RuII-PtII Complexes Inducing Telomere Dysfunction against Cisplatin-Resistant Cancer Cells Dr. Kai Xiong, Dr. Cheng Ouyang, Jiaqi Liu, Dr. Johannes Karges, Xinlin Lin, Dr. Xiang Chen, Dr. Yu Chen, Prof.?Dr. Jian Wan, Prof. Liangnian Ji, Prof.?Dr. Hui Chao 文章的第一作者是中山大學(xué)熊凱博士和歐陽(yáng)乘博士。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202204866
