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多環(huán)吲哚啉骨架廣泛地存在于具有重要生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子中，這類化合物在合成化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、藥物開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域有著非常重要的應(yīng)用。由于其具有復(fù)雜的環(huán)系結(jié)構(gòu)以及多個(gè)立體中心和季碳中心，在人工合成特別是立體選擇性控制上，具有較大的難度和挑戰(zhàn)性。中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所唐勇研究員與華東師范大學(xué)王麗佳教授聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)一直致力于多環(huán)吲哚啉骨架立體選擇性的高效構(gòu)建及其在天然產(chǎn)物全合成中應(yīng)用的研究。近年來(lái)，該團(tuán)隊(duì)發(fā)展了色胺衍生的烯基磺酰胺與亞烷基丙二酸酯的[2+2+2]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，成功地實(shí)現(xiàn)了C/D環(huán)反式稠合的四環(huán)吲哚啉骨架的立體選擇性構(gòu)建（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9224），該方法被用于四個(gè)Malagasy生物堿的發(fā)散式全合成中(CCS Chem. 2022, Just Accepted. DOI: 0.31635/ccschem.022.202202069)。

最近，該團(tuán)隊(duì)在C/D環(huán)順式稠合的四環(huán)吲哚啉骨架的立體選擇性構(gòu)建方面取得了突破，發(fā)展了吲哚聯(lián)烯磺酰胺與亞甲基丙二酸酯的立體選擇性[2+2+2]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，通過(guò)在底物中引入聯(lián)烯基單元，實(shí)現(xiàn)了多官能化的四環(huán)吲哚啉的非對(duì)映選擇性控制，高效地一步構(gòu)建了aspidosperma生物堿的核心骨架，并用該方法完成了天然產(chǎn)物(-)-deoxoapodine, (-)-kopsifoline D 和(±)-melotenine A的發(fā)散式全合成。

該反應(yīng)以三氟甲磺酸銦為催化劑，在溫和條件下，實(shí)現(xiàn)了吲哚環(huán)上含有不同取代基、多種取代聯(lián)烯胺結(jié)構(gòu)的不同類型底物與亞烷基丙二酸酯的反應(yīng)，取得了較好的產(chǎn)率（61-90%）和優(yōu)秀的非對(duì)映選擇性（>99:1 dr），以及烯烴順?lè)催x擇性 (>99:1 Z/E)。該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)耐受性，吲哚上取代基的電子效應(yīng)和位阻效應(yīng)對(duì)該串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)的立體選擇性控制和反應(yīng)活性均無(wú)明顯影響；對(duì)于各種取代的聯(lián)烯胺底物，例如：環(huán)丙基取代基、苯基取代基以及末端雙取代的烯胺底物，該反應(yīng)均能順利發(fā)生，極大地豐富了多環(huán)吲哚啉化合物的多樣性。反應(yīng)可以放大至10克以上的規(guī)模，具有很好的應(yīng)用潛力。

該串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)被成功地應(yīng)用于白堅(jiān)木類生物堿的合成中。對(duì)于雙取代聯(lián)烯胺衍生物，可以以>8克的反應(yīng)規(guī)模得到四環(huán)吲哚啉化合物，從該產(chǎn)物出發(fā)，通過(guò)Claisen重排/烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了關(guān)鍵中間體12的克量級(jí)制備，最終經(jīng)過(guò)手性HPLC拆分制備，分別實(shí)現(xiàn)了天然產(chǎn)物(-)-deoxoapodine, (-)-kopsifoline D及其對(duì)映異構(gòu)體的全合成，為進(jìn)一步的研究生物活性奠定了基礎(chǔ)。

該方法學(xué)可以高效方便的構(gòu)建含有四取代雙鍵的四環(huán)吲哚啉化合物，利用該方法作者完成了天然產(chǎn)物(±)-melotenine A的全合成。從三取代聯(lián)烯胺衍生物1aa出發(fā)，可以以7克反應(yīng)規(guī)模實(shí)現(xiàn)多取代四環(huán)吲哚啉化合物3aa的制備，最后在該四環(huán)吲哚啉產(chǎn)物的基礎(chǔ)上，作者以8步反應(yīng)完成了天然產(chǎn)物(±)-melotenine A的全合成。

在該工作中，上海有機(jī)所唐勇研究員與華東師范大學(xué)王麗佳教授聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)報(bào)道了路易斯酸催化的吲哚聯(lián)烯磺酰胺和亞甲基丙二酸酯的立體選擇性[2+2+2]串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了一系列高官能團(tuán)化多環(huán)吲哚啉化合物的高效構(gòu)建，并將其運(yùn)用于3個(gè)具有重要生物活性的吲哚生物堿的發(fā)散式全合成中。該方法具有原料廉價(jià)易得，反應(yīng)條件溫和，底物普適性好，可以高效的實(shí)現(xiàn)克量級(jí)制備等特點(diǎn)，為構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的多環(huán)吲哚啉化合物提供了新的策略和方法。