手性α-羧酸衍生物作為一類重要的手性分子廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物活性分子之中。過渡金屬催化的不對(duì)稱Reppe反應(yīng)（烯烴和醇、胺等親核試劑以及一氧化碳反應(yīng)生成羧酸衍生物的反應(yīng)）被認(rèn)為是合成該類化合物最高效和最具原子經(jīng)濟(jì)性的方法之一。目前催化該類反應(yīng)的催化劑主要以貴金屬鈀為主，鎳催化的不對(duì)稱Reppe反應(yīng)尚未見報(bào)道。實(shí)現(xiàn)鎳催化的Reppe反應(yīng)的難點(diǎn)主要在于如何避免生成催化非活性物種Ni(CO)4。使用一氧化碳替代物緩慢釋放CO 和三齒配體是目前避免生成Ni(CO)4的兩種主要策略。
最近，上海交通大學(xué)方顯杰課題組以Ni(0)/手性膦噁唑啉配體為催化體系，甲酸苯酯作為一氧化碳和苯酚親核試劑源，實(shí)現(xiàn)了環(huán)丙烯的不對(duì)稱氫酯化反應(yīng)，以優(yōu)異的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性構(gòu)建了一系列手性環(huán)丙烷羧酸酯。該反應(yīng)條件溫和，具有很好的底物普適性和官能團(tuán)兼容性。
在最優(yōu)條件下，作者首先對(duì)環(huán)丙烯的底物范圍進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，當(dāng)環(huán)丙烯芳基上有吸電子、推電子基團(tuán)取代和鹵素取代時(shí)，反應(yīng)都能很好兼容；雜芳環(huán)取代的環(huán)丙烯也能夠順利反應(yīng)；當(dāng)使用外消旋的環(huán)丙烯底物時(shí)，觀察到了動(dòng)力學(xué)拆分現(xiàn)象，只分離得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物，但只能以較低的產(chǎn)率和中等的對(duì)映選擇性回收原料。 接下來，作者在CO（ballon）的條件下，考察了酚類化合物的適用范圍。當(dāng)酚類化合物芳環(huán)上有醛基、鹵素取代時(shí)，反應(yīng)可以順利進(jìn)行；當(dāng)芳基上有其他親核官能團(tuán)如氨基、醇羥基時(shí)，氫酯化反應(yīng)專一性地發(fā)生在酚羥基上；烷基醇如甲醇、芐醇等沒有反應(yīng)活性，但酸性較強(qiáng)的三氟乙醇可以作為親核試劑參與反應(yīng)。有意思的是，分子內(nèi)的氫酯化反應(yīng)也可以順利進(jìn)行。 最后，為了進(jìn)一步展示該不對(duì)稱方法學(xué)的潛在應(yīng)用價(jià)值，作者進(jìn)行了克級(jí)規(guī)模反應(yīng)和13C標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，并完成了抗抑郁藥Tranylcypromine和治療失眠藥物L(fēng)emborexant 的合成。 在該工作中，上海交通大學(xué)方顯杰課題組首次報(bào)道了鎳催化的不對(duì)稱Reppe反應(yīng)合成手性環(huán)丙烷羧酸酯化合物，該反應(yīng)具有底物適用性廣、選擇性好和易于操作等優(yōu)點(diǎn)。該反應(yīng)不僅為手性環(huán)丙烷羧酸酯化合物的合成提供了新方法，同時(shí)也為進(jìn)一步發(fā)展鎳催化的烯烴不對(duì)稱羰基化反應(yīng)提供了參考。 論文信息 Nickel-Catalyzed Asymmetric Hydroaryloxy- and Hydroalkoxycarbonylation of Cyclopropenes Rongrong Yu, Song-Zhou Cai, Can Li, Prof.?Dr. Xianjie Fang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202200733
