光動力治療（PDT）是一種利用光敏劑和光活化過程來治療疾病的方法，具有創(chuàng)傷小、無耐藥性、毒副作用低等特點，在癌癥和非惡性疾病治療等領域有著廣闊的應用前景。光敏劑被激活后可產(chǎn)生活性氧物種（ROS），引起細胞的氧化損傷，抑制和殺傷腫瘤組織的作用。然而，就像一把雙刃劍，光敏劑的緩慢代謝會導致其在皮膚中的積累，一旦暴露在光下，持續(xù)產(chǎn)生的ROS可能導致包括光毒性/光敏反應在內(nèi)的副作用，迫使患者在臨床PDT治療后長時間處于黑暗中。因此，如何使光敏劑在發(fā)揮治療功能的過程中，快速降解為無毒的代謝產(chǎn)物，克服治療后的光敏副作用，一直是PDT在臨床應用中需要解決的難題。
北京大學化學與分子工程學院張俊龍教授課題組關注四吡咯化合物研究，近年來在仿生光收集天線分子和模擬生物光敏/催化過程方面取得了重要進展。四吡咯化合物的代謝與ROS的產(chǎn)生密切相關，如何實現(xiàn)氧化應激與分子降解的平衡是一項具有挑戰(zhàn)性的任務。通過模擬葉綠素衰老和四吡咯輔助因子降解過程中的環(huán)裂解中間體，張俊龍課題組設計合成了一類具有β位開環(huán)結(jié)構的卟吩衍生物（圖1），并將其命名為Beidaphyrin（BP）和Beidapholactone（BPL）。BP、BPL及其鋅配合物（ZnBP、ZnBPL）展現(xiàn)出了強烈的近紅外吸收特性以及高的ROS生成效率。更重要的是，在近紅外光照射下，ZnBPL可以與原位生成的O2??發(fā)生反應，有效轉(zhuǎn)化為沒有光細胞毒性的降解產(chǎn)物ZnBPD，而與此同時，通過II型途徑產(chǎn)生的1O2不受影響，持續(xù)發(fā)揮PDT的功效。在活體實驗中，使用水溶性ZnBPL(w)作為光敏劑能夠抑制腫瘤生長，并在單療程光照后失去PDT活性，在不犧牲療效的前提下有效避免治療后的光毒性反應，進一步提高PDT的安全性。
圖1. seco-四吡咯化合物的結(jié)構以及可降解光敏劑的設計策略 在堿性條件下，內(nèi)酯基團開環(huán)后的兩個羥基進攻相鄰的氟形成兩個新的五元環(huán)，得到具有seco-chlorin結(jié)構的BP分子，進一步的內(nèi)酯化可以得到BPL（圖2）。在此基礎上，通過絡合鋅離子得到了ZnBP和ZnBPL。在連續(xù)光照下，ZnBPL的溶液顏色可以從綠色變?yōu)樽厣?，吸收光譜也發(fā)生顯著變化，分離光反應產(chǎn)物得到ZnBPD。ZnBP和ZnBPL表現(xiàn)出較強的近紅外吸收、發(fā)射特性和較高的活性氧生成效率。有趣的是，光反應產(chǎn)物ZnBPD在激發(fā)下既不能發(fā)射熒光（Φem < 0.1%），也沒有敏化氧氣產(chǎn)生1O2（ΦΔ < 1%）。結(jié)合X射線單晶衍射，扭曲的結(jié)構是ZnBPD失去氧氣敏化能力的決定性因素。 圖2. 可降解光敏劑的合成與表征 通過進一步修飾，得到了具有良好水溶性的ZnBPL(w)和ZnBP(w)。ZnBPL(w)在10分鐘光照時間內(nèi)便可迅速轉(zhuǎn)化為ZnBPD(w)，并顯示出良好的活性氧敏化能力（Type I + Type II），可作為一種潛在的可降解光敏劑用于光動力治療（圖3）。 圖3. 水溶液中的光氧化降解 光敏劑ZnBPL(w)和ZnBP(w)均有著較長的三線態(tài)壽命，可以有效敏化氧氣產(chǎn)生ROS，而降解產(chǎn)物ZnBPD(w)表現(xiàn)出弱的三線態(tài)吸收，非輻射躍遷是其激發(fā)態(tài)能量耗散的主要途徑（圖4）。降解的機理研究表明，光轉(zhuǎn)化的決定性物種是通過I型PDT產(chǎn)生的O2??，而不是1O2，因此，ZnBPL(w)可以在不影響PDT功能的前提下實現(xiàn)光敏劑的氧化降解。 圖4. 激發(fā)態(tài)動力學及光降解過程的機制研究 小鼠腫瘤模型表明，ZnBPL(w)作為一種可降解的光敏劑，在單次近紅外光照射后能夠有效抑制腫瘤的生長，治療效果與使用不可降解的光敏劑ZnBP(w)相當。藥代動力學實驗結(jié)果表明，ZnBPL(w)可在光照治療時快速轉(zhuǎn)化為無毒的降解產(chǎn)物ZnBPD(w)并迅速代謝；光照后，在注射ZnBP(w)的小鼠中觀察到了嚴重的光毒性反應，表現(xiàn)為運動能力下降和體溫的顯著降低。相比之下，ZnBPL(w)處理的小鼠沒有表現(xiàn)出爪子的蜷曲和體溫過低的跡象（圖5）。因此，ZnBPL(w)光敏劑的使用可以在不犧牲療效的前提下，有效避免光動力治療后的光毒性反應。 圖5. 小鼠光敏模型 綜上，該研究利用一種全新的仿生策略設計了新一代PDT光敏劑，在實現(xiàn)良好治療效果的基礎上，有望徹底解決100多年來一直困擾PDT治療的難題–––光敏副作用，提高PDT的安全性。 論文信息 Bioinspired Design of seco-Chlorin Photosensitizers to Overcome Phototoxic Effects in Photodynamic Therapy Dr. Mengliang Zhu,Hang Zhang,Guangliu Ran,Dr. Yuhang Yao,Dr. Zi-Shu Yang,Dr. Yingying Ning,Dr. Yi Yu,Ruijing Zhang,Xin-Xin Peng,Jiahui Wu,Zhifan Jiang,Prof. Wenkai Zhang,Prof. Bing-Wu Wang,Prof. Song Gao,Prof. Jun-Long Zhang 第一作者是北京大學化學與分子工程學院博士后朱孟良，通訊作者為張俊龍教授。合作者還包括高松院士、王炳武教授、北京師范大學的張文凱教授等。 該研究得到了國家自然科學基金委員會、科技部、北京分子科學國家研究中心及化學與精細化工廣東省實驗室的經(jīng)費支持。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202204330
