手性三氟甲基叔醇具有同時被羥基（OH）和三氟甲基（CF3）取代的四取代碳手性中心，存在于多種藥物和生物活性分子中，在藥物研發(fā)中受到廣泛關(guān)注。然而，其高選擇性的不對稱催化合成依然具有挑戰(zhàn)性：現(xiàn)有方法，不論是基于三氟甲基酮的不對稱親核加成反應(yīng)還是酮的不對稱三氟甲基化反應(yīng)，底物普適性均不夠理想，對映選擇性有待進(jìn)一步提高，且難以實現(xiàn)含連續(xù)手性中心三氟甲基叔醇的構(gòu)建。 利用Ruppert-Prakash試劑（TMSCF3）對酮的不對稱三氟甲基化反應(yīng)是合成手性三氟甲基叔醇最直接的方法之一。這一方法已有二十多年研究，特別是Shibata和Toru等發(fā)展了手性季銨鹽/四甲基氟化銨催化體系，極大地簡化了反應(yīng)的可操作性，但是反應(yīng)的底物普適性亟待提高，僅只有少數(shù)幾例芳基烷基酮和位阻較大的烷基酮可取得90%的ee值。近日，華東師范大學(xué)余金生研究員和周劍教授在該領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，開發(fā)了一種新型雙功能三氟甲基硅試劑Me2(CH2Cl)SiCF3（BTR），并利用其實現(xiàn)了首例高對映選擇性和高底物普適性的酮的不對稱三氟甲基化反應(yīng)，且獲得的手性三氟甲基叔醇的ee值均高于已有文獻(xiàn)的最高值。利用引入的氯甲基官能團(tuán)還發(fā)展了烯酮的不對稱三氟甲基化/Finkelstein/光催化環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)，為含連續(xù)叔或季碳手性中心的三氟甲基硅氧雜環(huán)和叔醇的構(gòu)建提供了一種有效策略（圖1）。
圖1. 新型雙功能三氟甲基硅試劑導(dǎo)向的酮的高對映選擇性三氟甲基化及串聯(lián)反應(yīng) 所合成的手性三氟甲基硅氧雜環(huán)，可通過簡單的后續(xù)轉(zhuǎn)化用于含連續(xù)叔或季碳手性中心的手性三氟甲基叔醇和手性氧雜環(huán)丁烷等高附加值化合物的多樣性構(gòu)建（圖2A-B）。此外，利用所發(fā)展的新三氟甲基硅試劑還實現(xiàn)了非甾體抗雄性激素分子15的首次不對稱催化合成，且獲得的對映選擇性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的TMSCF3（圖2C）。 圖2. 方法的有用性 為了解釋雙功能三氟甲基硅試劑Me2(CH2Cl)SiCF3能獲得比傳統(tǒng)TMSCF3更好的對映選擇性的原因，作者與四川大學(xué)王欣教授合作進(jìn)行理論計算研究，發(fā)現(xiàn)Me2(CH2Cl)SiCF3中氯原子的存在增強(qiáng)了反應(yīng)過渡態(tài)中的非經(jīng)典的C?H···F?C氫鍵相互作用，從而增加了對映面的區(qū)分而獲得更好的對映選擇性（圖3）。 圖3. 優(yōu)化的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)和相對吉布斯自由能 綜上，作者開發(fā)了一種新型雙功能三氟甲基硅試劑，利用其實現(xiàn)了首例高對映選擇性和高底物普適性的酮的不對稱三氟甲基化反應(yīng)，并進(jìn)一步通過串聯(lián)反應(yīng)高效高選擇性構(gòu)建了系列具有連續(xù)叔或季碳手性中心的三氟甲基硅氧雜環(huán)和叔醇類衍生物。此外，研究發(fā)現(xiàn)非經(jīng)典C?H···F?C氫鍵相互作用對于實現(xiàn)優(yōu)秀對映選擇性具有至關(guān)重要的作用。這也是首次通過理論計算在不對稱氟烷基化反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)這種弱氫鍵作用對選擇性控制的顯著影響，預(yù)示設(shè)計開發(fā)能在反應(yīng)過渡態(tài)中利用C-H…F-C相互作用來增強(qiáng)選擇性控制的新型氟烷基化試劑或手性催化劑的可能性，從而為現(xiàn)有方法難以高選擇性獲得的手性含氟有機(jī)化合物的構(gòu)筑提供新方案。 論文信息 The Bifunctional Silyl Reagent Me2(CH2Cl)SiCF3 Enables Highly Enantioselective Ketone Trifluoromethylation and Related Tandem Processes Bo-Shuai Mu,Yang Gao,Fu-Ming Yang,Wen-Biao Wu,Ying Zhang,Prof. Xin Wang,Prof.?Dr. Jin-Sheng Yu,Prof.?Dr. Jian Zhou Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202208861
