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手性α-雜芳基取代的雜環(huán)結(jié)構(gòu)廣泛地存在于眾多具有重要生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子結(jié)構(gòu)中。例如，(S)-尼古丁是煙草中針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要成分，生物堿Harmicine具有解痙、解熱和抗癌特性，而纈苯那嗪已被批準(zhǔn)用于治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（圖1）。

高效合成手性α-雜芳基取代的雜環(huán)一直是有機(jī)合成領(lǐng)域中的熱點(diǎn)問題，采用分子間的不對(duì)稱Heck 反應(yīng)構(gòu)建C(sp²)-C(sp³) 鍵將是合成這類片段最直接和實(shí)用的方法之一。近年來，隨著各種手性催化劑的發(fā)展，不對(duì)稱Heck反應(yīng)促進(jìn)了具有重要合成價(jià)值的手性結(jié)構(gòu)單元的合成。國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究小組包括Hayashi、Tietze、Pfaltz、侯雪龍、周建榮等在不對(duì)稱 Heck 反應(yīng)構(gòu)建手性 α-芳基取代雜環(huán)領(lǐng)域做出了突出貢獻(xiàn)。然而氮雜芳基鹵化物和雜環(huán)烯烴的不對(duì)稱Heck反應(yīng)一直是一個(gè)懸而未決的難題，關(guān)鍵原因在于氮雜芳基底物特別是吡啶基鹵化物與過渡金屬的強(qiáng)配位性容易導(dǎo)致催化劑失活，至今成功的例子鮮有報(bào)道（圖2）。

近日，國(guó)科大杭州高等研究院化學(xué)和材料學(xué)院、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所湯文軍課題組提出，使用大位阻P, P=O配體能有效解決Heck反應(yīng)中氮雜芳基鹵化物耐受性問題。他們的設(shè)計(jì)思路是：1) 大位阻的空間環(huán)境產(chǎn)生配位不飽和并抑制配位飽和的非活性鈀物種的形成；2) P, P=O 基團(tuán)和鈀中心的弱配位作用，使得氧化加成后 Pd(II) 配合物的配位位點(diǎn)易于釋放，使烯烴底物易于配位以確保插入過程順利進(jìn)行?；谏鲜鲋笇?dǎo)方針，研究團(tuán)隊(duì)成功發(fā)展了大位阻P, P=O配體L9, 實(shí)現(xiàn)了氮雜芳基鹵化物的Heck反應(yīng)，高產(chǎn)率地合成了一系列α-雜芳基取代的雜環(huán)結(jié)構(gòu)包括哌啶、吡咯、吡喃等。該方法具有底物范圍廣、官能團(tuán)相容性好、反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)（圖3）。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，采用大位阻、富電性的DTBM-SEGPHOS為手性配體實(shí)現(xiàn)了吡啶類底物的首次高對(duì)映選擇性Heck反應(yīng)（圖4）。一系列氮雜芳烴取代的手性二氫呋喃或二氫吡咯產(chǎn)物均能以中等或較好的收率獲得。不足之處在于，鈀-DTBM-SEGPHOS催化體系對(duì)二氫吡喃或四氫吡啶類烯烴為底物的Heck反應(yīng)效率有待提高，所得產(chǎn)率和 ee值仍不理想。研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)六元環(huán)底物結(jié)構(gòu)的空間位阻效應(yīng)和半椅式構(gòu)象不利于對(duì)該不對(duì)稱 Heck反應(yīng)的反應(yīng)活性和對(duì)映選擇性。

為了驗(yàn)證該方法的實(shí)用價(jià)值，研究團(tuán)隊(duì)利用Heck或不對(duì)稱Heck反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了假木賊堿和(S)-尼古丁及其類似物的高效合成。該方法為具有α-雜芳基取代雜環(huán)骨架的生物活性分子提供有用的合成策略，也有望更多地應(yīng)用于藥物化學(xué)和工藝化學(xué)研究中。