澳大利亞蒙納士大學(xué)藥學(xué)院Flynn課題組報(bào)道了利用炔烴活化在多樣性導(dǎo)向合成中組裝稠環(huán)芳烴骨架，并以此為基礎(chǔ)，構(gòu)建了一個(gè)偏向多聚核苷酸的小分子化合物庫。該研究組目前正致力于研究稠環(huán)芳烴骨架與多聚核苷酸的相互結(jié)合作用，并進(jìn)一步豐富化合物庫，以進(jìn)行靶點(diǎn)鑒定和表型篩選。
多聚核苷酸(DNA 和 RNA（mRNA 和非編碼 RNA）與分子通路密切相關(guān)。小分子與多聚核苷酸的相互結(jié)合作用可以改變功能性多聚核苷酸的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)以及它們與蛋白質(zhì)的相互作用。當(dāng)前的化合物庫設(shè)計(jì)（先導(dǎo)化合物庫或片段庫）因?yàn)榛诘鞍踪|(zhì)與配體的相互結(jié)合作用，通常側(cè)重于結(jié)合域的三維空間結(jié)構(gòu)，并會(huì)策略性篩除掉富含π 電子的稠環(huán)芳烴化合物以避免產(chǎn)生與多聚核苷酸相關(guān)的脫靶效應(yīng)。與 π,π-相互作用較弱的靶點(diǎn)蛋白質(zhì)相比，多聚核苷酸作為靶點(diǎn)可以與合適的富含 π 電子的小分子配體形成較強(qiáng)的 π,π-相互作用。 基于上述考慮，為了設(shè)計(jì)一個(gè)偏向多聚核苷酸的小分子化合物庫，蒙納士大學(xué)藥學(xué)院Flynn課題組開發(fā)了一種針對(duì)稠環(huán)芳烴骨架的發(fā)散性合成方法。初篩后，可以形成相對(duì)穩(wěn)定的多聚核苷酸-配體-蛋白質(zhì)三元復(fù)合物的活性化合物可以通過策略性地加入取代基（R-基團(tuán)）來增加蛋白質(zhì)-配體相互作用。 在本文中作者以I型拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOP1）為例子，建立了一種全新的 TOP1 抑制性化學(xué)型。這一示例證明了該化合物庫的構(gòu)建對(duì)于開展多聚核苷酸和小分子藥物之間相互作用的化學(xué)生物學(xué)研究并對(duì)拓展其在藥物治療領(lǐng)域中的應(yīng)用具有潛在的意義。 論文信息 Alkyne Activation in the Diversity Oriented Synthesis of sp2-Rich Scaffolds: A Biased Library Approach for Targeting Polynucleotides (DNA/RNA) Shuqi Chen, Daniel L. Priebbenow, Julie Somkhit, Carmen V. Scullino, Keli Agama, Yves Pommier, Bernard Luke Flynn Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202201925
