Spiroindimicins是一類擁有[5,5]或[5,6]新穎螺環(huán)骨架的二聚色氨酸類天然產(chǎn)物，具有顯著的抗寄生蟲等活性，從而成為全合成的目標(biāo)分子。而目前僅有兩個(gè)課題組實(shí)現(xiàn)了這類天然產(chǎn)物的全合成。根據(jù)生源途徑，二聚色氨酸類天然產(chǎn)物都是從色氨酸為起始原料，經(jīng)氧化二聚得到共同的中間體CPA，但催化其進(jìn)一步發(fā)生C3??C2"和C3??C4"氧化偶聯(lián)的酶至今尚未明確。在此研究背景下，北京大學(xué)藥學(xué)院徐正仁課題組采取生物催化和化學(xué)氧化相結(jié)合的仿生合成策略，利用酶促反應(yīng)獲得關(guān)鍵中間體后，再通過區(qū)域選擇性氧化偶聯(lián)構(gòu)建[5,5]和[5,6]螺環(huán)骨架，最終以5-6步實(shí)現(xiàn)了 (±)-spiroindimicins A，D，G和H的全合成。
首先，作者對(duì)雙酶催化的色氨酸及其衍生物 (12a/12b) 氧化二聚制備關(guān)鍵中間體10a/10b的方法進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，LaStaO/VioB和LzrO/VioB的雙酶組合分別對(duì)制備10a和10b的效率最佳，再結(jié)合TMSCHN2進(jìn)行雙甲酯化，可以69%和37%的總產(chǎn)率分別獲得11a和11b。 然后，作者對(duì)化合物11a進(jìn)行氧化偶聯(lián)條件的篩選，結(jié)果得到的都是C2??C2"連接的吲哚咔唑產(chǎn)物。當(dāng)作者對(duì)11a吲哚氮原子引入TBS進(jìn)行保護(hù)得到14a，該化合物在TCCA/Al2O3的作用下可以35% (51% brsm) 的收率獲得[5,5]螺環(huán)骨架產(chǎn)物15a。隨后，經(jīng)過還原胺化和脫保護(hù)操作，即可完成(±)-spiroindimicin G (4)的合成。從14b出發(fā)，以類似的步驟也可成功獲得 (±)-spiroindimicin D (3)。 接著，作者以化合物14a為底物，在AgSbF6/NIS/NaOH的作用下，可以接近定量的產(chǎn)率獲得C3??C4"氧化偶聯(lián)產(chǎn)物16a。在同樣的條件下，14b也可以95%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成[5,6]螺環(huán)產(chǎn)物16b。對(duì)于16a，作者對(duì)反應(yīng)液濃縮后，可采取一鍋法操作進(jìn)行還原胺化，完成(±)-spiroindimicin H (2)的合成。而16b經(jīng)過脫保護(hù)后，即生成 (±)-spiroindimicin A (1)。 綜上所述，作者采用化學(xué)-酶法的方式，以5-6步完成了spiroindimicins A，D，G和H的仿生合成。雙酶催化體系可以從易得氨基酸經(jīng)一鍋氧化二聚制備關(guān)鍵中間體10a/10b，而區(qū)域選擇性氧化偶聯(lián)則可高效的構(gòu)建 [5,5] 和 [5,6] 螺環(huán)骨架，其中的關(guān)鍵在于選擇合適的保護(hù)基和氧化劑。 論文信息 Biomimetic Total Synthesis of the Spiroindimicin Family of Natural Products Dr. Xikang Zheng, Yan Li, Mengtie Guan, Lingyue Wang, Shilong Wei, Yi-Cheng Li, Prof.?Dr. Chin-Yuan Chang, Prof.?Dr. Zhengren Xu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202208802
