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過渡金屬（Pd，Cu，Ni等）催化的不對稱烯丙基烷基化(AAA)反應(yīng)是構(gòu)建手性碳碳鍵的有力工具。其中，過渡金屬Cu能有效的催化非穩(wěn)定親核試劑（pKa>50）與底物發(fā)生AAA反應(yīng)。近年來，F(xiàn)eringa，Alexakis以及Mauduit等課題組在前手性底物與非穩(wěn)定親核試劑的AAA反應(yīng)研究中做出了許多杰出的工作。相比于前手性底物，外消旋底物與非穩(wěn)定親核試劑的AAA反應(yīng)研究仍較少。這主要是因?yàn)橄啾扔谇笆中缘孜铮庀孜镏写嬖谝粚κ中韵喾吹膶τ钞悩?gòu)體，使得外消旋底物與非穩(wěn)定親核試劑的反應(yīng)過程更為復(fù)雜。2009年，Alexakis課題組報(bào)道了首例非穩(wěn)定親核試劑——格式試劑與外消旋的環(huán)烯丙基溴的AAA反應(yīng)，反應(yīng)的ee值最高達(dá)到99%，2015年，F(xiàn)letcher課題組報(bào)道了有機(jī)鋯試劑與外消旋的環(huán)烯丙基氯的AAA反應(yīng)，反應(yīng)的ee值最高達(dá)到95%。最近，哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳）陳芬兒院士團(tuán)隊(duì)的游恒志教授及其成員拓展了該反應(yīng)中非穩(wěn)定親核試劑的范圍，實(shí)現(xiàn)了超高活性的有機(jī)理試劑與外消旋環(huán)烯丙基溴的AAA反應(yīng)，反應(yīng)的ee值最高達(dá)到98%。（圖1）

首先，研究人員以甲基鋰試劑做為親核試劑，以環(huán)己烯溴作為反應(yīng)底物，對反應(yīng)使用的銅鹽以及配體進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)使用溴化亞銅二甲硫醚以及8氫聯(lián)萘酚骨架的亞磷酰胺配體作為催化劑的反應(yīng)效果最好，反應(yīng)的ee值達(dá)到98%。值得一提的是，即使催化劑的當(dāng)量降低至0.5 mol%，該反應(yīng)仍能保持較高的對映選擇性。隨后，研究人員換用不同結(jié)構(gòu)的有機(jī)鋰試劑，合成了一系列具有光學(xué)活性的烯丙基環(huán)烷烴，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用高位阻的有機(jī)鋰試劑作為親核試劑時(shí)，產(chǎn)物的ee值會出現(xiàn)明顯的下降。最后，研究人員還嘗試探索該反應(yīng)在連續(xù)流條件下的應(yīng)用（圖2）。然而，與間歇反應(yīng)不同是，在連續(xù)流條件下，反應(yīng)的對映選擇性明顯下降。他們推測可能的原因主要有兩個(gè)，第一，由于連續(xù)流條件下反應(yīng)時(shí)間僅為0.6秒，導(dǎo)致鋰試劑不與催化劑結(jié)合而直接與底物發(fā)生了反應(yīng)。第二，在間歇反應(yīng)中，鋰試劑是緩慢滴入底物與催化劑的混合體系中的，但是在連續(xù)流條件下，有機(jī)鋰試劑與底物與催化劑的混合體系直接接觸，而導(dǎo)致了催化劑暴露在過多的鋰試劑中生成了有害于反應(yīng)對映選擇性的銅物種，進(jìn)而導(dǎo)致反應(yīng)的對映選擇性下降。

這項(xiàng)工作不僅實(shí)現(xiàn)了首例鋰試劑與外消旋底物的不對稱AAA反應(yīng)，拓展了非穩(wěn)定親核試劑的適用范圍，同時(shí)也為有機(jī)鋰試劑與更為復(fù)雜的外消旋底物的AAA反應(yīng)中奠定了基礎(chǔ)。