二芳基甲基取代酚類衍生物作為重要骨架、中間體以及有用的保護基團，廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)和有機化學(xué)合成中以構(gòu)建各種功能化分子。此外，由于這些化合物的天然特性，它們很容易形成穩(wěn)定的中間體，在染料、熒光探針、天然產(chǎn)物和生物活性化合物等領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用。由于二芳基甲基酚類取代物在上述領(lǐng)域的重要應(yīng)用，開發(fā)更加高效、綠色、廉價的合成方法已逐漸成為化學(xué)家的研究焦點。近日，湖南理工學(xué)院熊碧權(quán)課題組開發(fā)了一種磷酸催化4-芳基亞甲基-2,6-二叔丁基-2,5環(huán)己二烯-1-酮類化合物與酚類衍生物的選擇性氫芳基化反應(yīng)，為二芳基甲基取代酚類化合物的合成提供了高效及綠色合成方法。該體系采用了水作為反應(yīng)溶劑，選擇性及產(chǎn)率較高，避免了使用高污染及高毒性有機溶劑的使用。應(yīng)該注意的是，當(dāng)采用TEMPO作為氧化劑時，反應(yīng)后生成的主要產(chǎn)物是二芳基取代的對亞甲基醌類化合物，而不是α-二芳基甲基取代酚類化合物（圖1）。
圖1. 二芳基甲基取代酚類衍生物的合成方法 如圖2所示，實驗結(jié)果表明該方法具有很好的底物耐受性，p-QMs中芳環(huán)上的取代基無論是給電子基團還是拉電子基團，都能以較高的產(chǎn)率制得對應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。眾所周知，由于羥基和醛基在反應(yīng)過程中具有較高的反應(yīng)活性，因此在一些常規(guī)的反應(yīng)中通常先用保護基團將其保護起來。值得指出的是，上述基團在該體系中依然具有較好的適用性，在反應(yīng)結(jié)束后依然得以保留在目標(biāo)產(chǎn)物上。 圖2. p-QMs的底物拓展 此外，含有不同官能團取代的苯酚、1-萘酚和2-萘酚在與p-QMs進行氫芳基化反應(yīng)時，所制得的目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率并沒有非常明顯的差別。上述高效的催化體系具有良好的兼容性，不僅拓寬了二芳基甲基取代酚類化合物的底物，而且還彌補了傳統(tǒng)方法的不足。 在標(biāo)準(zhǔn)催化條件基礎(chǔ)上加入2.5當(dāng)量TEMPO后，含有給電子基團（例如-Me，-Et）或吸電子基團（例如-CHO，-CN，-NO2，-Br，-CF3），還有雜環(huán)的p-QMs類化合物在與2a的反應(yīng)過程中均表現(xiàn)出良好的反應(yīng)性，并以高產(chǎn)率生成相應(yīng)的氫芳基化氧化產(chǎn)物。另一方面，一些2-萘酚衍生物也適用于此反應(yīng)體系。 圖3. 官能團化實驗 如圖3，為了驗證這種綠色合成方法的實際應(yīng)用，作者在最優(yōu)條件下對模型反應(yīng)進行了放大合成實驗。在反應(yīng)結(jié)束后，通過將反應(yīng)液進行簡單的過濾，并用石油醚對濾渣進行洗滌，即可以93%產(chǎn)率制得目標(biāo)產(chǎn)品3a。值得注意的是，氫芳基化目標(biāo)產(chǎn)物與氧化產(chǎn)物分子中的羥基，均可以經(jīng)過一系列的反應(yīng)進行選擇性功能化修飾。 圖4. 可能的反應(yīng)機理 此外，如圖4所示，作者提出了可能的反應(yīng)機理：首先磷酸活化p-QMs的羰基；然后2-萘酚進攻p-QMs上缺電子的亞甲基形成磷酸、p-QMs、2-萘酚三者的復(fù)合物中間體；最后通過分子內(nèi)氫原子轉(zhuǎn)移過程生成目標(biāo)產(chǎn)物，釋放的氫原子被H2PO4-捕獲生成磷酸在催化循環(huán)中循環(huán)使用。 論文信息 Acid-Catalyzed Regioselective Synthesis of α-Diarylmethyl Substituted Phenols and para-Quinone Methides in Water Dr. Biquan Xiong, Wenli Shang, Weifeng Xu, Prof. Yu Liu, Prof. Ke-Wen Tang, Prof. Wai-Yeung Wong Asian Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ajoc.202200295
