軸手性結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物，生物活性分子，手性配體或催化劑，以及功能材料中。鑒于其重要性，軸手性化合物的催化不對(duì)稱合成吸引了國(guó)內(nèi)外化學(xué)家們的廣泛研究興趣。其中，過渡金屬或有機(jī)小分子催化的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分構(gòu)型不穩(wěn)定的橋聯(lián)聯(lián)芳基化合物是構(gòu)建軸手性化合物的有效策略之一，具有反應(yīng)條件溫和，原子經(jīng)濟(jì)性高等優(yōu)點(diǎn)。然而，現(xiàn)有的文獻(xiàn)方法，其反應(yīng)活性高度依賴于聯(lián)芳基底物自身的扭轉(zhuǎn)張力，在相同條件下，扭轉(zhuǎn)張力小的底物反應(yīng)活性低甚至不反應(yīng)，極大地限制了底物的適用范圍以及產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性。因此，亟需發(fā)展扭轉(zhuǎn)張力非依賴的合成新方法來應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。 近日，浙江大學(xué)藥學(xué)院、浙江大學(xué)（杭州）創(chuàng)新醫(yī)藥研究院、浙江大學(xué)智能創(chuàng)新藥物研究院廖佳宇研究員課題組利用銀/手性膦配體催化體系，設(shè)計(jì)并發(fā)展了首例聯(lián)芳基硫羰代內(nèi)酯與活化異氰的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，以高產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性構(gòu)建了一系列鄰位噻唑取代的軸手性聯(lián)芳基化合物。值得一提的是，該方法表現(xiàn)出扭轉(zhuǎn)張力非依賴的反應(yīng)活性，打破了扭轉(zhuǎn)張力對(duì)于聯(lián)芳基底物的限制。
在最優(yōu)條件下，作者首先對(duì)聯(lián)芳基硫羰代內(nèi)酯的適用范圍進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，不同骨架的鄰位單取代和雙取代的聯(lián)芳基硫羰代內(nèi)酯均適用于此反應(yīng)體系，在相同反應(yīng)條件下，以高對(duì)映選擇性得到一系列鄰位三取代和四取代的軸手性苯酚衍生物。此外，作者還考察了不同類型的活化異氰，發(fā)現(xiàn)不同吸電子基取代的異氰均有良好的兼容性。 鑒于產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中同時(shí)含有酯基和酚羥基，作者將其轉(zhuǎn)化為一類結(jié)構(gòu)新穎的橋聯(lián)軸手性并八元環(huán)內(nèi)酯，進(jìn)一步提升了該方法在結(jié)構(gòu)多樣性聯(lián)芳基軸手性化合物合成中的應(yīng)用價(jià)值。 機(jī)理研究表明，整個(gè)反應(yīng)是由銀催化的活化異氰與聯(lián)芳基硫羰代內(nèi)酯的立體選擇性[3+2]環(huán)加成和銀催化的消除反應(yīng)兩步組成，手性控制的關(guān)鍵步驟在[3+2]環(huán)加成這一步。該反應(yīng)表現(xiàn)出扭轉(zhuǎn)張力非依賴的原因在于第一步[3+2]環(huán)加成的發(fā)生不需要扭轉(zhuǎn)張力促進(jìn)，而形成的螺環(huán)中間體其結(jié)構(gòu)本身具有較大的環(huán)張力，加上噻唑形成過程中的芳構(gòu)化一并作為驅(qū)動(dòng)力，促使第二步消除反應(yīng)順利進(jìn)行，得到最終產(chǎn)物。 在該工作中，廖佳宇研究員課題組基于聯(lián)芳基硫羰代內(nèi)酯和活化異氰設(shè)計(jì)并發(fā)展了一種扭轉(zhuǎn)張力非依賴的催化不對(duì)稱構(gòu)建軸手性苯酚衍生物的新方法。該研究不僅豐富了動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，更為設(shè)計(jì)開發(fā)結(jié)構(gòu)多樣性軸手性化合物的合成方法提供了新的思路和機(jī)會(huì)。 論文信息 Torsional Strain-Independent Catalytic Enantioselective Synthesis of Biaryl Atropisomers Zhang-Hong Luo, Wen-Tao Wang, Tian-Yi Tang, Sen Zhang, Fen Huang, Dan Hu, Ling-Fei Tao, Prof.?Dr. Linghui Qian, Prof.?Dr. Jia-Yu Liao Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202211303
