吲哚類雜環(huán)骨架是一類重要的雜環(huán)骨架，存在于許多具有生物活性的天然產(chǎn)物及藥物分子中，所以該類骨架的高效構(gòu)建已成為有機合成領(lǐng)域化學(xué)工作者們孜孜以求的目標之一。江蘇師范大學(xué)/常州大學(xué)石楓課題組在該領(lǐng)域做出了系統(tǒng)性貢獻（Acc. Chem. Res. 2020, 53, 425）。近年來，吲哚甲醇作為平臺分子參與的化學(xué)轉(zhuǎn)化已經(jīng)成為構(gòu)建吲哚類雜環(huán)骨架的重要策略。其中，2-吲哚甲醇作為一類多活性位點的平臺分子，被廣泛應(yīng)用于環(huán)加成反應(yīng)及取代反應(yīng)（J. Org. Chem. 2017, 82, 7695; Chin. J. Org. Chem., 2022, DOI: 10.6023/cjoc202203018）。 石楓課題組于2016年首次發(fā)現(xiàn)了2-吲哚甲醇的C3極性反轉(zhuǎn)現(xiàn)象，即2-吲哚甲醇的C3位由吲哚常見的親核性轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電性（Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 6932）?；谶@一特性，實現(xiàn)了一系列2-吲哚甲醇參與的C3親電性取代反應(yīng)和(3+n)環(huán)加成反應(yīng)（圖1a）。所以，2-吲哚甲醇的C3-親電性反應(yīng)發(fā)展地非常充分。與之形成鮮明對比的是，2-吲哚甲醇的C3-親核性反應(yīng)卻鮮有報道（圖1b），目前已報道的反應(yīng)僅限于石楓課題組發(fā)展的(3+3)、(3+4)環(huán)加成反應(yīng)（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8703; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2355）。但是，2-吲哚甲醇的C3-親核性(3+2)環(huán)加成反應(yīng)仍未實現(xiàn)，此類反應(yīng)主要存在缺乏合適的反應(yīng)底物、區(qū)域選擇性難以控制等挑戰(zhàn)性問題。
圖1 2-吲哚甲醇參與的反應(yīng)概況 另一方面，吲哚并環(huán)戊烷骨架是吲哚類天然產(chǎn)物及藥物的核心骨架（圖2），發(fā)展2-吲哚甲醇的C3-親核性(3+2)環(huán)加成反應(yīng)有望為吲哚并環(huán)戊烷骨架的高效構(gòu)建提供新策略。因此，發(fā)展2-吲哚甲醇與二碳合成砌塊的C3-親核性(3+2)環(huán)加成反應(yīng)具有重要的研究價值。 圖2 含吲哚并環(huán)戊烷骨架的天然產(chǎn)物及生物活性分子 近日，石楓、張宇辰等人選用β,γ-不飽和α-酮酸酯作為合適的反應(yīng)物，采用Lewis酸催化劑控制反應(yīng)的區(qū)域選擇性，實現(xiàn)了2-吲哚甲醇的C3-親核性(3+2)環(huán)加成反應(yīng)，高收率（up to 98%）、高非對映選擇性（up to >95:5 dr）地合成了結(jié)構(gòu)多樣的吲哚并環(huán)戊烷衍生物（圖3）。該反應(yīng)不僅首次實現(xiàn)了2-吲哚甲醇的C3-親核性(3+2)環(huán)加成反應(yīng)，為2-吲哚甲醇化學(xué)增加了新的內(nèi)容，而且也進一步豐富了β,γ-不飽和α-酮酸酯參與的(2+n)環(huán)加成反應(yīng)。更重要的是，該工作為具有潛在生物活性的吲哚并環(huán)戊烷骨架的高效、高原子經(jīng)濟性構(gòu)建提供了新方法。 圖3 Lewis酸催化下2-吲哚甲醇與β,γ-不飽和α-酮酸酯的(3+2)環(huán)加成反應(yīng) 論文信息 Lewis Acid-Catalyzed (3+2) Cycloaddition of 2-Indolylmethanol with β,γ-Unsaturated α-Ketoesters Shuang Yang, Hai-Qing Wang, Jun-Nan Gao, Wen-Xin Tan, Yu-Chen Zhang*, Feng Shi* European Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ejoc.202200878
