組蛋白去乙酰化酶（HDAC）通過催化去除賴氨酸ε-氨基的乙?；鶊F而調控蛋白分子功能，在轉錄、細胞遷移、增殖等多個生物學過程發(fā)揮重要作用，HDAC靶向的成像及藥物對腫瘤等疾病診療具有重要意義。然而，HDAC催化產物是脂肪鏈氨基，在生理條件主要以質子化型體存在，親核反應性弱，發(fā)展HDAC靶向激活的成像探針與前藥仍是尚未解決的問題。
近日，湖南大學蔣健暉、汪鳳林團隊通過電子效應及空間位阻調控，發(fā)展了一類反應性可調的自犧牲設計，實現(xiàn)了活體水平上HDAC靶向的激活式近紅外熒光(NIRF) /光聲(PA)雙模成像以及特異性前藥釋放。
該設計由苯酚酯連接臂、HDAC底物及籠鎖的染料或前藥組成，通過酚羥基鄰位引入-F、-2F和-NO2等拉電子基團調控電子效應，增加羰基的電負性，降低酚羥基的堿性，從而提高HDAC催化反應產物端的氨基的自犧牲反應效率；同時，通過設計偕二甲基乙酰氨基己酸底物及鄰位偶聯(lián)的染料或前藥，調控空間位阻效應，有效抑制了酯酶的干擾。其次，作者工程了一種具有開閉環(huán)調控的螺環(huán)氧雜蒽近紅外染料，結合上述自犧牲設計，發(fā)展了一種HDAC近紅外熒光/光聲雙模成像的探針。該探針對HDAC響應具有高響應性、快速動力學及高特異性。成像實驗表明，HDAC活性在多種惡性腫瘤細胞系，尤其是高侵襲、高轉移的幾種三陰性乳腺癌細胞(TNBC)中高表達，并在活體水平上實現(xiàn)了腫瘤內HDAC活性的高對比度NIRF/PA雙模成像。 作者進一步利用該自犧牲設計，構建了一種拓撲異構酶抑制劑SN-38的前藥系統(tǒng)。該前藥在HDAC催化下激活原藥，實現(xiàn)了TNBC的特異性治療，且該前藥較SN-38具有更好的腫瘤抑制效率及生物安全性。 總之，該研究通過電子效應及空間位阻調控策略工程了一種自犧牲設計，為HDAC等酶催化產生的弱反應性分子的活體成像及藥物激活提供了新的思路。 論文信息 Reactivity-Tunable Self-Immolative Design Enabling Histone Deacetylase-Targeted Imaging and Prodrug Activation Feng Liu, Xu Ding, Xiaobo Xu, Fenglin Wang*, Xia Chu, Jian-Hui Jiang* Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202203243
