在藥物化學(xué)中，二氟甲基常作為羥基、巰基和氨基等基團(tuán)的生物電子等排體，是設(shè)計(jì)新藥分子時(shí)常用的官能團(tuán)。因而發(fā)展向分子中引入二氟甲基的方法學(xué)研究吸引了廣泛的關(guān)注。目前最常用的方法是過(guò)渡金屬參與的二氟甲基反應(yīng)，其中銅介導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)類型最為實(shí)用，可以實(shí)現(xiàn)C(sp3)–CF2H、C(sp2)–CF2H和C(sp)–CF2H鍵的構(gòu)建。雖然這些反應(yīng)通常使用不同的二氟甲基化試劑，但機(jī)理研究表明這些反應(yīng)往往經(jīng)歷了類似的二氟甲基銅(I)物種。自1996年來(lái)，多個(gè)小組均觀測(cè)到并嘗試對(duì)體系中出現(xiàn)的二氟甲基銅(I)進(jìn)行分離，卻均沒(méi)有成功。例如，Eujen等人使用二氟甲基鎘試劑與CuCl反應(yīng)，首次觀測(cè)到了兩種不同的一價(jià)銅物種[CuCF2H]，該課題組依據(jù)核磁推測(cè)這兩個(gè)一價(jià)銅物種為[Cu(CF2H)X]-和[Cu(CF2H)2]-；Hartwig等人推測(cè)其體系中生成了離子型一價(jià)同物種[Cu(CF2H)2]-，然而該物種不是活性的一價(jià)銅物種，而是活性一價(jià)銅物種的前體；Sanford等人分離合成了NHC配體穩(wěn)定的二氟甲基銅(I)絡(luò)合物，然而其反應(yīng)活性相對(duì)較低。因此，對(duì)于活性[CuCF2H]物種的進(jìn)行分離和表征，將有助于對(duì)銅參與的二氟甲基反應(yīng)有更深刻的理解，從而設(shè)計(jì)新型二氟甲基化反應(yīng)。
近幾年，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所沈其龍課題組一直致力于氟烷基銅物種的合成，反應(yīng)和機(jī)理研究。在一價(jià)的三氟甲基銅絡(luò)合物（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 14367-14378和Org. Chem. Front. 2019, 6, 2324-2328）和三氟甲基取代的三價(jià)銅絡(luò)合物（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9785-9791和Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8510-8514）研究基礎(chǔ)上，最近該團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)對(duì)于二氟甲基銅(I)形成過(guò)程的細(xì)致檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)使用鹵化亞銅，氟化銫和TMSCF2H反應(yīng)首次成功合成了兩種離子型二氟甲基Cu(I)絡(luò)合物[PPh4]+[Cu(CF2H)Cl]-和[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-。研究發(fā)現(xiàn)[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-絡(luò)合物較[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-具有更高的反應(yīng)活性。
[PPh4]+[Cu(CF2H)Cl]- [PPh4]+[Cu(CF2H)2]- 研究表明[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-是一個(gè)高反應(yīng)活性的二氟甲基化試劑。在不需要額外添加劑的活化下，實(shí)現(xiàn)了芳基以及雜芳基鹵化物的二氟甲基化反應(yīng)，包括芳基碘化物、非活化位置的雜芳基碘化物、活化的芳基和雜芳基溴化物以及雜芳基氯化物。另外，其他常用的親電試劑如芐基溴化物、烯丙基溴化物、烯丙基碳酸酯、烷基碘化物和酰氯，均可高效實(shí)現(xiàn)二氟甲基化轉(zhuǎn)化。因此大大地拓展了銅介導(dǎo)的二氟甲基化反應(yīng)的底物的適用范圍。 氧化氟烷基化反應(yīng)是一類溫和條件下向小分子引入氟烷基的高效方法。此前報(bào)道的氧化二氟甲基化反應(yīng)僅可實(shí)現(xiàn)炔烴和含酸性氫的雜環(huán)的二氟甲基化，而芳基硼酸（酯）類化合物的氧化物二氟甲基化此前沒(méi)有報(bào)道。研究表明[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-可以與現(xiàn)場(chǎng)生成的芳基硼鋰試劑，在氧化劑BQ-11的促進(jìn)下，發(fā)生氧化二氟甲基反應(yīng)。 另外，[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-也可實(shí)現(xiàn)對(duì)于[Ph4P]+[CuCl2]–和[(DPPF)PdCl2]的轉(zhuǎn)金屬化，表明[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-具有和其他金屬協(xié)同進(jìn)行二氟甲基化反應(yīng)的潛力；除此之外，該研究也表明，[PPh4]+[Cu(CF2H)2]-絡(luò)合物可被碘單質(zhì)氧化得到二氟甲基取代的三價(jià)銅絡(luò)合物，為研究銅參與二氟甲基化的反應(yīng)機(jī)理研究提供了可能。 論文信息 [Ph4P]+[Cu(CF2H)2]?: A Powerful Difluoromethylating Reagent Inspired by Mechanistic Investigation Haiwei Zhao,Dr. Xuebing B. Leng,Prof.?Dr. Wei Zhang,Prof.?Dr. Qilong Shen Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202210151
