手性環(huán)丁烷化合物廣泛存在于多種天然產(chǎn)物及結構導向的藥物分子中，還是構建復雜分子的高效合成子。因此，手性環(huán)丁烷的合成在過去幾十年中引起了合成化學家和藥物化學家的廣泛關注。烯烴的催化不對稱[2+2]環(huán)加成反應是構建該類骨架最直接、有效的方法之一。其中，聯(lián)烯與烯烴的高效不對稱[2+2]環(huán)加成反應主要由過渡金屬金催化體系及手性噁唑硼烷Lewis酸催化體系實現(xiàn)，但是烯烴的底物僅局限于連接有強供電子的N,O,S原子等活化烯烴、多供電子基取代苯乙烯衍生物及少部分多取代烷基烯烴，與苯乙烯的反應仍是挑戰(zhàn)。難點主要是苯乙烯的反應活性低，易發(fā)生聚合且與催化劑之間缺乏強的相互作用。
在前期研究基礎上，四川大學馮小明院士和劉小華研究團隊利用課題組特色的手性雙酰胺氮氧/Mg(II)配合物催化劑（馮催化劑）實現(xiàn)了聯(lián)烯酰胺與烯烴的高效不對稱[2+2]環(huán)加成反應，以高收率及高對映選擇性得到一系列新型軸手性環(huán)丁烷化合物（圖一）。
圖一 作者用含有雙齒配位的噁唑烷酮導向基的聯(lián)烯酰胺底物進行條件篩選時發(fā)現(xiàn)中心金屬的種類與配體芳環(huán)上的取代基對反應影響較大。在最優(yōu)條件下（Mg(NTf2)2/L3-PiMe2Br）進行底物擴展，弱活化和較小空間位阻的單取代或二取代苯乙烯甚至是非活化的脂肪烯烴均適用于該溫和的手性路易斯酸催化體系。含乙烯基的各種生物活性分子也可以通過該高效的不對稱[2+2]環(huán)加成反應進行后期修飾。（圖二） 圖二 有趣的是，由于軸手性環(huán)丁烯產(chǎn)物的對稱性，不同的過渡態(tài)可能導致形式上相同的對映異構體（圖三）。為了更深入地了解反應過程，使用氘代苯乙烯進行氘代實驗，產(chǎn)物中氘代亞甲基主要出現(xiàn)在酰胺基團的同側。說明該反應可能主要以過渡態(tài)TS-A進行。后續(xù)的DFT計算表明，該反應是通過短壽命兩性離子中間體分步機理進行的，S構型產(chǎn)物的形成在動力學和熱力學上都是優(yōu)勢的。 圖三 綜上，馮小明院士和劉小華研究團隊實現(xiàn)了手性Lewis酸催化聯(lián)烯酰胺與烯烴的不對稱[2+2]環(huán)加成反應，為新型軸手性環(huán)丁烷化合物的合成提供了高效綠色的新路徑。機理實驗及DFT計算研究揭示了烯烴底物與配體中酰胺部分之間的p-p相互作用對于對映選擇性的控制至關重要。 論文信息 Enantioselective [2+2] Cycloaddition of Allenyl Imide with Mono-, or Disubstituted Alkenes Wanlong Xiao, Lichao Ning, Shuang Xin, Shunxi Dong, Xiaohua Liu,* and Xiaoming Feng* 文章的第一作者是四川大學博士研究生肖萬龍。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202211596
