軸手性是手性的一種特殊形式，由于空間位阻和電子效應導致共價鍵不能自由旋轉(zhuǎn)而產(chǎn)生。近年來，軸手性在不對稱催化、天然產(chǎn)物、藥物開發(fā)以及新材料合成中得到越來越廣泛的應用。N-N軸手性作為軸手性家族中重要的一員，同樣廣泛存在于眾多的天然產(chǎn)物以及藥物活性分子中。然而，自1931年N-N軸手性發(fā)現(xiàn)以來，其不對稱構(gòu)建一直是一個巨大的挑戰(zhàn)，直到2021年才首次得以實現(xiàn)并迅速引起化學家們廣泛關注。然而，目前N-N軸手性僅局限于吡咯和非聯(lián)芳軸手性化合物的構(gòu)筑，大大限制了其應用發(fā)展。
近日，青島大學劉人榮教授課題組通過鈀催化從頭構(gòu)建吲哚策略首次實現(xiàn)了 N-N-聯(lián)吲哚軸手性化合物的不對稱合成。值得注意的是，與已經(jīng)報道的2,3-和3,3-聯(lián)吲哚軸手性骨架相比，N-N-聯(lián)吲哚軸手性化合物表現(xiàn)出出奇高的旋轉(zhuǎn)能壘，為其進一步在醫(yī)藥和配體研究領域的應用奠定了基礎。
在最優(yōu)反應條件下，作者對N-N-聯(lián)吲哚軸手性化合物進行底物拓展。發(fā)現(xiàn)一系列聯(lián)吲哚軸手性化合物，不論是吸電子基還是給電子基底物，都能以較高的產(chǎn)率和對映選擇性得到目標產(chǎn)物。另外，除了N-N 聯(lián)吲哚軸手性化合物，通過該方法還可以高效合成吲哚-吡咯、吲哚-咔唑以及具有手性 N-N 軸的非聯(lián)芳基吲哚軸手性化合物，以較高的收率和良好的對映選擇性得到結(jié)構(gòu)多樣性的N-N軸手性化合物。DFT計算表明，反應第一步生成的順式烯胺中間體通過鈀催化氧化加成，去質(zhì)子化形成四元環(huán)鈀物種，進而通過重排以及還原消除得到最終目標產(chǎn)物。 青島大學劉人榮教授課題組通過從頭構(gòu)建吲哚環(huán)策略首次實現(xiàn)N-N-聯(lián)吲哚軸手性化合物的不對稱合成，為N-N軸手性化合物的合成提供了新的思路，為后續(xù)相關藥物及天然產(chǎn)物分子的合成奠定了基礎。 論文信息 Enantioselective Synthesis of N?N Bisindole Atropisomers Peng Zhang, Qi Xu, Xiao-Mei Wang, Dr. Jia Feng, Dr. Chuan-Jun Lu, Dr. Yingzi Li, Prof.?Dr. Ren-Rong Liu 文章的第一作者是青島大學20級碩士研究生張鵬，通訊作者是中科院深圳先進技術研究院的李英姿和青島大學的劉人榮教授 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202212101
