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吡咯烷酮骨架結(jié)構(gòu)廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物中，同時也是合成具有藥用價值的化合物的重要前體，4-位偕二氟烯基取代吡咯烷酮化合物因其獨特的結(jié)構(gòu)，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥開發(fā)中，例如Seletracetam在繼發(fā)性和遺傳性癲癇發(fā)作模型中具有強效的抑制癲癇發(fā)作的活性（圖1）。目前其不對稱合成主要依賴于手性拆分，因此發(fā)展合成手性4-位偕二氟烯基取代吡咯烷酮，特別是開發(fā)癲癇藥物Seletracetam的不對稱合成具有非常重要的意義。

武漢大學(xué)高等研究院孔望清課題組長期致力于鎳催化不對稱環(huán)化構(gòu)建碳雜環(huán)的研究，為了解決Seletracetam的催化不對稱合成問題，他們設(shè)計了通過三氟甲基取代的1,6-烯炔的加成/脫氟環(huán)化反應(yīng)，來立體選擇性構(gòu)建4-位偕二氟烯基取代吡咯烷酮化合物（圖2）。但實現(xiàn)這一反應(yīng)仍有諸多挑戰(zhàn)：1、化學(xué)選擇性（碳碳三鍵和碳碳雙鍵的反應(yīng)選擇性）；2、區(qū)域選擇性（碳碳三鍵反應(yīng)時的位點選擇性）；3、Z/E選擇性的調(diào)控（烯基鎳物種經(jīng)常會發(fā)生順反異構(gòu)化）；4、立體選擇性的控制。

在最優(yōu)反應(yīng)條件下作者對該反應(yīng)底物的普適范圍進行了考察，如圖3所示，無論含有供電子或吸電子取代的芳基硼酸均能以中等以上產(chǎn)率和優(yōu)秀的立體選擇性（> 90% ee）得到目標(biāo)產(chǎn)物。值得注意的是當(dāng)芳基硼酸上取代基為醛基，酯基，酰胺基，甲磺?；鶗r，同樣能夠適用該反應(yīng)；對于雜環(huán)芳基硼酸以及烯基硼酸也能以中等產(chǎn)率和優(yōu)秀的立體選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)?shù)先〈鶠楸交⑵S基、叔丁基時都能以較好結(jié)果得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物，當(dāng)炔基上取代基為乙基、長鏈烷基、環(huán)丙基時均有良好的反應(yīng)性，而當(dāng)含有N,N-二芐基、醚基、酯基時也表現(xiàn)出優(yōu)秀的官能團耐受性。當(dāng)烯炔底物沒有羰基時或烯烴上取代基由三氟甲基替換為全氟代丁烷時，也表現(xiàn)出優(yōu)秀的兼容性，能夠以較高的產(chǎn)率和優(yōu)秀的對映選擇性得到目標(biāo)化合物；而當(dāng)?shù)蠜]有保護基，即為N-H底物也能夠順利得到目標(biāo)產(chǎn)物。

作者還通過該反應(yīng)合成了手性seletracetam分子關(guān)鍵中間體(R)-4-(二氟乙烯基)-吡咯烷-2-酮（圖4）。首先在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下合成化合物3ca, 在HBr水溶液（HBr, 48% in H₂O）中回流，可得溴化產(chǎn)物13，隨后在通過O₃/NaBH₄體系切斷四取代烯烴，得到醇類化合物15，在把醇羥基還原，得到化合物16，最后16脫去芐基和溴化氫得到(R)-4-(二氟乙烯基)-吡咯烷-2-酮，為手性手性seletracetam分子的合成提供了新的路線。

綜上，孔望清課題組開發(fā)了鎳催化的氟烷基取代1,6-烯炔的脫氟不對稱環(huán)化反應(yīng)，提供了一種高效構(gòu)建合成上極具吸引力的4-偕二氟烯基取代的2-吡咯烷酮骨架的新方法，具有優(yōu)秀的化學(xué)、區(qū)域和對映選擇性。運用該方法，還實現(xiàn)了治療頑固性癲癇Seletracetam分子關(guān)鍵中間體(R)-4-(二氟乙烯基)-吡咯烷-2-酮的不對稱合成，體現(xiàn)出該方法在藥物分子合成方面的應(yīng)用價值。