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非蛋白質(zhì)α-季碳α-氨基酸(α-AAs)是生物活性天然產(chǎn)物和藥物分子中常見的核心結(jié)構(gòu)單元。具有光學(xué)活性的α-季碳-α-AAS在非蛋白原肽能夠增強(qiáng)生物學(xué)特性，例如穩(wěn)定二級結(jié)構(gòu)基序和增強(qiáng)對化學(xué)/酶降解的抗性。這類α-季碳α-氨基酸獨(dú)特的生物和藥物價(jià)值，促進(jìn)其合成方法的不斷創(chuàng)新和發(fā)展。

武漢大學(xué)王春江教授課題組長期致力于研究亞甲胺葉立德參與的催化不對稱反應(yīng) (Acc. Chem. Res. 2020, 53, 1084?1100)。金屬化亞甲胺葉立德通常作為1,3-偶極子應(yīng)用于偶極環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)建手性氮雜環(huán)。在研究催化體系中偶極環(huán)加成反應(yīng)機(jī)制的基礎(chǔ)上，該研究團(tuán)隊(duì)首次揭示簡便易的金屬化亞甲胺葉立德也是一類立體化學(xué)可控的碳親核試劑 (J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 11757?11765)，這一發(fā)現(xiàn)為手性α-氨基酸尤其是α-季碳α-氨基酸的構(gòu)建提供了有別于傳統(tǒng)不對稱相轉(zhuǎn)移催化的合成途徑 (Chin. J. Chem. 2021, 39, 15?24)。利用金屬化亞甲胺葉立德作為碳親核試劑，該團(tuán)隊(duì)發(fā)展了銅/鈀雙金屬協(xié)同催化不對稱直鏈選擇性的烯丙基取代反應(yīng)，合成一系列手性α-季碳-α-氨基酸衍生物 (Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 12312?12316)；進(jìn)一步發(fā)展銅/銥雙金屬協(xié)同催化不對稱支鏈選擇性烯丙基取代反應(yīng)，克服成鍵空間更為擁擠、立體化學(xué)調(diào)控難度大的難題，通過改變銅/銥催化劑組合，高效實(shí)現(xiàn)含兩個相鄰手性中心a-季碳α-氨基酸衍生物所有四個光學(xué)異構(gòu)體的立體發(fā)散性精準(zhǔn)合成 (J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 1508?1513)。幾乎同時(shí)上海交通大學(xué)張萬斌課題組也報(bào)道了兩個類似雙金屬協(xié)同協(xié)同催化直鏈和支鏈選擇性的不對稱烯丙基取代反應(yīng)。

上述兩個區(qū)域選擇性互補(bǔ)的銅/鈀及銅/銥-雙金屬協(xié)同催化體系的不足之處在于，必須使用直鏈烯丙基碳酸酯作為親電性金屬-π-烯丙基物種前體。由醛為原料出發(fā)，直鏈烯丙基碳酸酯需經(jīng)過三步合成才能得到。相比之下，如果能夠使用僅需一步反應(yīng)就可以獲得的支鏈烯丙醇，上述反應(yīng)的步驟經(jīng)濟(jì)性與原子經(jīng)濟(jì)性將得到極大的改善與提高。然而由于羥基的離去能力差，阻礙了支鏈烯丙醇應(yīng)用于堿性條件下的不對稱烯丙基化反應(yīng)。在溫和反應(yīng)條件下，目前僅有Carreira課題組報(bào)道的Ir/膦-烯烴配體的催化劑體系，利用Lewis酸或Br?nsted酸等外部活化劑增強(qiáng)羥基的離去能力，實(shí)現(xiàn)了支鏈烯丙醇參與的不對稱烯丙基化反應(yīng)。發(fā)展醛亞胺酯與支鏈烯丙醇的不對稱區(qū)域及立體選擇性烯丙基取代反應(yīng)主要挑戰(zhàn)性在于：烯丙醇活化所需要的Lewis/Br?nsted酸與原位形成葉立德所需要的堿、對酸敏感的醛亞胺酯及環(huán)金屬銥催化劑等之間的兼容性問題。因此，支鏈烯丙基醇活化劑的選擇是實(shí)現(xiàn)上述設(shè)想的關(guān)鍵。

近日，該研究團(tuán)隊(duì)利用簡便易得的外消旋支鏈烯丙醇作為親電性金屬-π-烯丙基物種前體，以金屬化亞甲胺葉立德作為立體化學(xué)可控的碳親核試劑，實(shí)現(xiàn)了雙金屬協(xié)同催化區(qū)域選擇性與立體發(fā)散性的不對稱α-烯丙基取代反應(yīng)。其中，三乙基硼作為添加劑在反應(yīng)中發(fā)揮兩個關(guān)鍵作用 (“一箭雙雕”)：提升烯丙醇羥基的離去能力以利于形成親電性金屬-π-烯丙基物種；同時(shí)在無需外加當(dāng)量堿 (如碳酸銫等) 的條件下促進(jìn)親核性金屬化亞甲胺葉立德的形成。

為了揭示Et3B促進(jìn)的支鏈烯丙醇和醛亞胺酯的不對稱α-烯丙基化反應(yīng)的機(jī)理，作者開展了一系列直鏈和支鏈烯丙醇參與的控制實(shí)驗(yàn)，并對Cu/Ir-協(xié)同催化體系中外消旋支鏈烯丙醇可能涉及到的動力學(xué)拆分或者動態(tài)動力學(xué)拆分開展了相關(guān)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)?；谖膶?shí)驗(yàn)觀察和DFT理論計(jì)算，作者中提出了可能的反應(yīng)機(jī)理(圖4)。支鏈的烯丙醇1被路易斯酸Et₃B活化提升了羥基的離去能力，非手性鈀或手性銥物種A很容易與之發(fā)生氧化加成反應(yīng)，生成相應(yīng)的親電性金屬-π-烯丙基中間體lnt-B，并形成相應(yīng)的共軛路易斯堿(Et3B?OH)^-；同時(shí)，醛亞胺酯2與手性銅絡(luò)合物C配位，在 (Et3B?OH)^- 促進(jìn)下形成親核性手性Cu-亞甲胺葉立德lnt-D。然后親核性葉立德lnt-D物種進(jìn)攻親電性Pd-或Ir-π-烯丙基中間體lnt-B，產(chǎn)生對映體富集的線性烯丙基化產(chǎn)物3或支鏈烯丙基化產(chǎn)物4，并再生兩種催化劑。

在該工作中，王春江教授團(tuán)隊(duì)成功利用簡便易的外消旋支鏈烯丙基醇作為金屬-π-烯丙基物種前體，開發(fā)了醛亞胺酯的區(qū)域選擇性和立體發(fā)散的不對稱α-烯丙基取代反應(yīng)。Et₃B作為關(guān)鍵的活化劑在反應(yīng)中發(fā)揮“一箭雙雕”的作用，在協(xié)助活化烯丙醇形成親電性金屬-p-烯丙基物種的同時(shí)，促進(jìn)了親核性金屬亞甲亞胺葉立德物種的形成。通過選擇手性銅/非手性鈀和手性銅/手性銥配合物作為組合催化劑，通過直鏈和支鏈選擇性的烯丙基取代反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了一系列手性α-季碳α-氨基酸衍生物合成。銅/銥協(xié)同催化可以實(shí)現(xiàn)從相同起始原料出發(fā)，精準(zhǔn)構(gòu)建含兩個相鄰手性中心的α-季碳α-氨基酸所有四個光學(xué)異構(gòu)體。同課題組前期研究工作相比較，新發(fā)展的催化體系具有原子經(jīng)濟(jì)性與步驟經(jīng)濟(jì)性的優(yōu)點(diǎn)。作者進(jìn)一步與天津大學(xué)黨延峰教授合作進(jìn)行了密度泛函理論(DFT) 計(jì)算，探索了Et₃B添加劑的重要作用，并為雙金屬協(xié)同催化反應(yīng)的區(qū)域選擇性和立體選擇性提供了合理的解釋，進(jìn)而佐證了反應(yīng)的機(jī)理。