近年來肽類化合物因其高效，特異性強，副作用小等優(yōu)點，在藥物研發(fā)中受到普遍關注。但此類藥物存在穩(wěn)定性低，易被體內(nèi)的蛋白酶降解和半衰期短等缺點。而將非天然氨基酸片段引入肽鏈中，可以有效地改變多肽的構(gòu)型構(gòu)象，增強其抗降解能力，提高與受體的親和力。脫氫丙氨酸的自由基加成反應則為在肽鏈中引入非天然氨基酸片段提高了一種高效的途徑，可以實現(xiàn)定點修飾多肽或者蛋白質(zhì)，并且表現(xiàn)出了非常好的官能團兼容性。但此前大量的研究因缺乏立體選擇性的控制，在一定程度上限制了其應用。
近日美國紐約大學刁天寧教授團隊利用手性鎳催化劑控制自由基對脫氫丙氨酸的加成反應，實現(xiàn)了對寡肽的修飾，該反應具有較高的立體選擇性。在該工作中，亓曉旭博士以及來自默克公司（Institution Merck & Co., Inc.）的科學家和美國紐約大學的團隊，合作發(fā)展了手性催化劑控制的自由基對脫氫丙氨酸的選擇性加成反應，從而獲得含有不同非天然氨基酸側(cè)鏈的肽類化合物。該方法有望應用于后期放射性標記多肽化合物，并且為通過立體選擇性修飾脫氫丙氨酸來構(gòu)建非天然氨基酸多肽庫提供了潛在的途徑。
在最優(yōu)條件下，作者對不同的烷基碘代物進行了考察。結(jié)果表明一級和二級烷基碘代物均可以取得比較好的結(jié)果，以較高的選擇性得到不同類型的含有非天然氨基酸片段二肽化合物。不同的官能團如胺類，醇類，聚乙二醇（PEG）以及生物素（biotin）都可以得到兼容。這些產(chǎn)物可以很好地應用于肽類藥物構(gòu)效關系的研究。隨后作者對帶有不同氨基酸側(cè)鏈的二肽進行了考察，結(jié)果表明該反應具有較廣的適用范圍，無論是帶非極性基團的側(cè)鏈還是已保護的極性基團的側(cè)鏈，均可以以較好的收率和選擇性得到產(chǎn)物。盡管受側(cè)鏈大小和基團本身性質(zhì)的影響，一些底物的反應選擇性有所降低，但結(jié)果表明反應仍是由鎳催化劑和手性配體作用下控制的立體選擇性。所得到的非對映異構(gòu)體可以很好地通過高效液相色譜（HPLC）和超臨界流體色譜（SFC）進行分離。 最后，作者對反應機理進行了初步研究，與之前報道的通過鎳氫鍵的插入控制反應的立體選擇性不同，質(zhì)子化是該反應的決速步。反應過程中產(chǎn)生的烷基自由基與脫氫丙氨酸發(fā)生加成，隨之與一價鎳催化劑結(jié)合，形成烯醇式的中間體，經(jīng)過分子內(nèi)的質(zhì)子化過程得到目標產(chǎn)物。 論文信息 Late-Stage Modification of Oligopeptides by Nickel-Catalyzed Stereoselective Radical Addition to Dehydroalanine Xiaoxu Qi, Subramanian Jambu, Yining Ji, Kevin M. Belyk, Nihar R. Panigrahi, Paramjit S. Arora, Neil A. Strotman, Tianning Diao Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202213315
