螺環(huán)【環(huán)己烷-吲哚啉】（式I所示）是一類吲哚生物堿的基本骨架，如1-4。這些天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上可以細分為三個亞型：環(huán)丙烷型（1），內(nèi)酯型（2，3）和二酯型（4）。清華大學藥學院祖連鎖課題組發(fā)展了一種區(qū)域選擇性、非對映選擇性的螺環(huán)環(huán)化策略，為該類螺環(huán)骨架的構(gòu)建、手性控制，以及相關(guān)天然產(chǎn)物的全合成提供了新的方法。
絕對手性的建立是利用手性輔基（6）誘導(dǎo)的去對稱化Dieckmann縮合，高收率、高選擇性的實現(xiàn)了遠程螺環(huán)手性的控制（7到8）。環(huán)化前體11a的合成借鑒了謝勁、薛小松、朱成建等發(fā)展的光鎳協(xié)同催化羧酸脫氧烯基化反應(yīng)（Nat. Commun. 2022, 13, 10），一步實現(xiàn)了9和2-氨基苯甲酸10的高效偶聯(lián)。11a在碳酸鉀的作用下，發(fā)生螺環(huán)環(huán)化，立體選擇性的生成12。與之相對，環(huán)化前體11b，得到構(gòu)型相反的產(chǎn)物13。過渡態(tài)分析與計算化學表明12為熱力學產(chǎn)物，而13為動力學產(chǎn)物。至此，該螺環(huán)環(huán)化策略可以實現(xiàn)兩種不同構(gòu)型螺環(huán)骨架的構(gòu)建，可控的由前體11a/11b中的手性誘導(dǎo)兩個新手性中心的生成。 螺環(huán)產(chǎn)物12可以進一步轉(zhuǎn)化為全合成中的通用中間體15。其經(jīng)簡單氧化態(tài)的調(diào)整，可以得到內(nèi)酯型天然產(chǎn)物2，3。同時，基于Echavarren的脫羧環(huán)丙烷化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5393–5400），亦能實現(xiàn)環(huán)丙烷型天然產(chǎn)物骨架（19）的合成。此外，我們還實現(xiàn)了由該通用中間體到二酯型天然產(chǎn)物4的轉(zhuǎn)化。至此，我們證明通用中間體15可以橋連三個不同亞型的該類生物堿的化學合成。 該工作利用去對稱化Dieckmann縮合建立絕對手性，通過熱力學、動力學路徑的精準調(diào)控實現(xiàn)了不同構(gòu)型螺環(huán)骨架的構(gòu)建，并通過一個通用的合成中間體，實現(xiàn)了不同亞型螺環(huán)【環(huán)己烷-吲哚啉】類天然產(chǎn)物的化學合成。 論文信息 Total Synthesis of Spiro[cyclohexane-2-indoline] Alkaloids: A Regio- and Diastereoselective Spirocyclization Approach Dr. Lu Chen, Kejing Xie, Jingyang Zhang, Prof.?Dr. Liansuo Zu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202212042
