感染新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）可引發(fā)嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，繼而發(fā)展成新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）。目前全球感染SARS-CoV-2及其突變株的人數(shù)仍在持續(xù)攀升，突變株會導(dǎo)致疫苗效價降低，引發(fā)突破性感染，且臨床系列聯(lián)合用藥方案治療效果甚微。因此，發(fā)現(xiàn)針對SARS-CoV-2的特異性治療藥物已經(jīng)成為抗病毒藥物研發(fā)中一個亟待解決的問題。
目前針對SARS-CoV-2先導(dǎo)化合物的開發(fā)策略主要包括靶向冠狀病毒的結(jié)構(gòu)或非結(jié)構(gòu)蛋白的藥物設(shè)計。刺突蛋白（S蛋白）分布在冠狀病毒膜表面，當(dāng)病毒侵染宿主細(xì)胞時，S蛋白上的受體結(jié)合域（RBD）能夠介導(dǎo)病毒與宿主受體——血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合，促進(jìn)病毒粒子與宿主細(xì)胞膜融合，完成病毒粒子入侵宿主細(xì)胞的過程。最新研究表明，宿主細(xì)胞表面的糖胺聚糖——硫酸乙酰肝素（HS）可作為輔助受體與RBD、ACE2形成三元復(fù)合物（RBD-HS-ACE2），調(diào)節(jié)病毒入侵宿主細(xì)胞的過程。
圍繞RBD-HS-ACE2這一潛在的抗病毒治療靶點，北京理工大學(xué)于明加特別副研究員和北京化工大學(xué)李晉萍教授團(tuán)隊基于HS的二糖結(jié)構(gòu)單元設(shè)計類似物，以其作為抑制劑競爭性抑制RBD-HS-ACE2間的相互作用，從而抑制病毒與宿主細(xì)胞的結(jié)合。 研究過程中，作者構(gòu)建了SARS-CoV-2 RBD和SARS-CoV-2 Omicron BA.1 RBD藥效團(tuán)模型，并對包含所有取代結(jié)構(gòu)的二糖數(shù)據(jù)庫進(jìn)行虛擬篩選，發(fā)現(xiàn)了兩種與RBD具有高親和力的二糖類先導(dǎo)化合物——LBJ-1與LBJ-2。在生理條件下進(jìn)行動力學(xué)模擬后，發(fā)現(xiàn)LBJ-1與LBJ-2與RBD的結(jié)合位點位于RBD-HS-ACE2結(jié)合界面附近。此外，作者在篩選時發(fā)現(xiàn)，這兩種二糖類先導(dǎo)化合物與白細(xì)胞介素1β（IL-1β）間存在較強(qiáng)的相互作用，與白細(xì)胞介素10（IL-10）間存在較弱的相互作用，推測其可能擁有抑制SARS-CoV-2入侵宿主細(xì)胞后細(xì)胞因子過度反應(yīng)引發(fā)導(dǎo)致的炎癥風(fēng)暴的作用。 圖a：LBJ-1與SARS-CoV-2 RBD間的相互作用；圖b：LBJ-2與SARS-CoV-2 RBD間的相互作用；圖c. LBJ-1與SARS-CoV-2 Omicron RBD間的相互作用；圖d：LBJ-2與SARS-CoV-2 Omicron RBD間的相互作用。 鑒于HS類似物合成反應(yīng)復(fù)雜且產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣，作者通過計算機(jī)輔助藥物設(shè)計方法對二糖類化合物與靶蛋白的構(gòu)效關(guān)系和成藥性進(jìn)行研究，有助于實驗中有針對性的設(shè)計合成具備抗新冠病毒類HS類先導(dǎo)化合物。研究結(jié)果有助建立一種靶向病毒刺突蛋白的多糖類抗病毒藥物設(shè)計新策略，為干預(yù)病毒入侵過程的研究提供新依據(jù)和新途徑。 論文信息 Antiviral Disaccharide Lead Compounds against SARS-CoV-2?through Computer-Aided High-Throughput Screen Binjie Li, Dr. Tianji Zhang, Prof.?Dr. Jin-ping Li, Prof.?Dr. Ming-jia Yu ChemBioChem DOI: 10.1002/cbic.202200461
