蓮花烷類生物堿主要從千金藤屬藥用植物中分離得到。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)和鑒定超過40個該類生物堿。研究表明這些生物堿具有抗病毒、抗菌等生物活性，為藥物發(fā)現(xiàn)提供機會。這類生物堿的核心骨架含有氮雜[4.4.3]螺槳烷結構(圖1A, II)。昆明植物研究所陳紀軍課題組從細圓藤（Pericampylus glaucus）中分離得到了高氧化態(tài)蓮花烷生物堿periglaucines A–C (圖1B, 1–3)，并發(fā)現(xiàn)這些化合物具有良好的抗乙型肝炎病毒（HBV）活性。從結構上看， 1–5結構中含有四氫呋喃環(huán)核心結構(圖1A, III)，多個連續(xù)手性中心，包括季碳中心(C8、C13和C14)。
圖1. 代表性蓮花烷類生物堿及periglaucine C的合成策略分析 含有季碳的氫化菲環(huán)結構是多類萜類、甾體及相關生物堿的核心結構，高效、高選擇性構筑此類核心骨架是相關天然產(chǎn)物合成及功能研究的基礎。近日，華東師范大學高栓虎課題組發(fā)展了新的合成策略：路易斯酸活化的分子內(nèi)PEDA反應，高效構筑高氧化態(tài)核心骨架，基于此，實現(xiàn)了蓮花烷類生物堿periglaucines A–C, N,O-dimethyloxostephine和oxostephabenine的不對稱全合成。 在過去幾年中，高栓虎課題組系統(tǒng)研究了photoenolization/Diels–Alder (PEDA)反應，解決了大位阻底物參與的分子間PEDA反應存在的非對映和對映選擇性問題，基于此，實現(xiàn)了烯萜烷類三萜、鬼臼毒素等5類天然產(chǎn)物的全合成研究。在該份工作中，作者合理設計合成了含有親雙烯結構單元的前體化合物12(圖2)，并探索了分子內(nèi)PEDA反應的活性和選擇性，研究發(fā)現(xiàn)化合物12在紫外光(300 nm)條件下，可以被激發(fā)得到高活性鄰苯碳醌類物種，并與路易斯酸(Ti(Oi-Pr)4)和S-TADDOL配體作用，形成金屬螯合物18，促進分子內(nèi)環(huán)加成的發(fā)生，并控制其立體化學，得到含季碳中心的高氧化態(tài)菲環(huán)核心骨架11。 圖2. 分子內(nèi)PEDA光反應前體12的合成路線 通過對分子內(nèi)PEDA產(chǎn)物11的后修飾(圖3)，包括氧化態(tài)調(diào)整、官能團引入、Michael加成反應和跨環(huán)縮酮化，高效構建氮雜五元環(huán)和四氫呋喃環(huán)，首先實現(xiàn)了(+)-periglaucine C (3)的不對稱合成。以periglaucine C 作為前體化合物，通過氧化態(tài)和立體化學的調(diào)整，分別完成(+)-periglaucine A、B、N,O-dimethyloxostephine和oxostephabenine的不對稱全合成。 圖3. Periglaucines A–C, N,O-dimethyloxostephine和oxostephabenine的不對成全合成 綜上，高栓虎課題組發(fā)展了構建含季碳中心高氧化態(tài)菲環(huán)骨架的新方法（分子內(nèi)PEDA反應），結合銠催化選擇性Hayashi-Miyaura加成反應、分子內(nèi)Michael加成和跨環(huán)縮酮化反應，實現(xiàn)蓮花烷類生物堿periglaucines A–C, N,O-dimethyloxostephine和oxostephabenine的不對成全合成。該合成策略有望解決系列結構相關的甾體、萜類(生物堿)的合成問題。 論文信息 Asymmetric Total Synthesis of Hasubanan Alkaloids: Periglaucines A–C, N,O-Dimethyloxostephine and Oxostephabenine Shaolei Ding, Yingbo Shi, Baochao Yang, Min Hou, Haibing He, and Shuanhu Gao* Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202214873
