圖1. 芳基環(huán)丙烷類化合物的合成策略 芳基環(huán)丙烷類化合物同時具有芳環(huán)與環(huán)丙烷骨架，廣泛存在于生物活性分子，尤其是藥物分子的結(jié)構(gòu)中，其合成方法的研究有著重要意義。不同于傳統(tǒng)的烯烴環(huán)丙烷化構(gòu)建環(huán)丙烷類化合物（如Simmons-Smith反應(yīng)），過渡金屬催化環(huán)丙基試劑的偶聯(lián)反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)環(huán)丙基的直接引入。已報(bào)道的例子中，該類方法大多需要用到活潑的環(huán)丙基金屬試劑（如：格式試劑、鋅試劑等）。鎳催化還原偶聯(lián)反應(yīng)在外加還原劑條件下，可以實(shí)現(xiàn)兩個不同親電試劑間的交叉偶聯(lián)，有效避免了活潑金屬試劑的使用。目前，該策略以環(huán)丙基親電試劑構(gòu)建芳基環(huán)丙烷的例子僅有數(shù)例，大都產(chǎn)率較低，其中僅有一例可以以較高收率得到芳基環(huán)丙烷類化合物。此外，這些方法均需采用復(fù)雜的光化學(xué)或電化學(xué)裝置。能夠更加簡單、高效地合成芳基環(huán)丙烷類化合物仍是一個挑戰(zhàn)（圖1）。 圖2. 配體篩選 近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金健課題組設(shè)計(jì)了一種新型三齒酰胺配體，實(shí)現(xiàn)了鎳催化多種溴代烷烴（包括溴代環(huán)丙烷）與溴代芳烴的還原偶聯(lián)反應(yīng)。在研究過程中，作者發(fā)現(xiàn)，常用的雙齒NN配體由于其位阻較小難以抑制溴代芳烴自偶聯(lián)過程的進(jìn)行，而常見的三齒NN2配體則由于位阻較大且剛性較強(qiáng)容易生成溴代芳烴脫溴氫化的副產(chǎn)物?；谝陨纤伎?，作者新設(shè)計(jì)的三齒酰胺配體雖然具有較大的位阻，但其骨架更加靈活，可以很好地抑制以上提及的兩類副反應(yīng)的發(fā)生，以高收率得到交叉偶聯(lián)產(chǎn)物（圖2）。另外，該反應(yīng)還無需光化學(xué)或電化學(xué)裝置，操作簡單、反應(yīng)條件溫和，具有良好的底物適用性。 圖3. 底物范圍 在最優(yōu)反應(yīng)條件下，多種溴代（雜）芳烴與溴代烷烴可以以高收率得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物。該反應(yīng)尤其適用于位阻較小的溴代烷烴（如溴代環(huán)丙烷、溴代環(huán)丁烷、一級溴代烷烴）與溴代芳烴的還原偶聯(lián)反應(yīng)(圖3)。此外，反應(yīng)可以放大到克級規(guī)模，可以一步實(shí)現(xiàn)生物活性分子關(guān)鍵中間體的構(gòu)建（圖4）。此前，這些中間體通常通過鈀催化Suzuki-Miyaura偶聯(lián)以及隨后的硝基還原氫化兩步得到。該方法簡化了傳統(tǒng)的制備過程，證明了該方法在藥物合成中潛在應(yīng)用價值。 圖4. 生物活性分子中間體的克級合成 論文信息 Picolinamide Ligands: Nickel-Catalyzed Reductive Cross-Coupling of Aryl Bromides with Bromocyclopropane and Beyond Dongyang Han, Jie Sun, Prof. Dr. Jian Jin Chemistry – An Asian Journal DOI: 10.1002/asia.202201132
