半胺醚是一種重要的結(jié)構(gòu)基序，廣泛存在于生物活性天然產(chǎn)物和藥物中。例如，天然產(chǎn)物5-fluorouridine是一種眾所周知的抗癌藥物，tetrahydrofuryl-9-adenine被用作腺苷酸環(huán)化酶抑制劑，生物活性藥物劑didanosine是一種用于HIV感染的藥物，所有這些藥物在各自的結(jié)構(gòu)中都含有半氨基醚骨架。此外，它們還廣泛用作離子液體和N-雜環(huán)卡賓的前體。因此，開發(fā)簡單有效的合成半氨基醚的方法是有吸引力和必要的。
圖1.氧化偶聯(lián)合成半胺醚 最近，安徽科技學院吳際偉和李子榮團隊在無金屬條件下，利用過硫酸銨介導(dǎo)的C(sp3)-H/N-H的氧化偶聯(lián)實現(xiàn)了半胺醚類化合物的高效合成（圖1）。在該工作中，作者對底物的適用性進行了考察，4-溴-1H-吡唑、4-硝基-1H-吡唑、1H-吲唑、3,5-二苯基-1H-吡唑、四氫-2H-吡喃和N-甲基吡咯烷酮等反應(yīng)底物都具有很好的兼容性能夠以37%-96%的收率得到目標產(chǎn)物。值得一提的是，我們對該反應(yīng)體系進行克級放大時，仍能以優(yōu)異的產(chǎn)率獲得偶聯(lián)產(chǎn)物3a、3h和3p（圖 2），這表明該反應(yīng)具有在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用的潛力。 圖2.克級實驗 基于一系列的控制實驗和相關(guān)文獻報道，作者提出了可能的反應(yīng)機理（圖3）。首先，過硫酸胺在加熱條件下分解生成SO4自由基陰離子。然后，SO4自由基陰離子從1a攫取一個電子和一個質(zhì)子后生成氮自由基A。隨后，氮自由基A和2a發(fā)生分子間氫轉(zhuǎn)移，生成碳自由基B和1a。最后，氮自由基A和碳自由基B之間的交叉自由基偶聯(lián)生成產(chǎn)物3a（圖3，path a）。碳自由基B還可以進一步氧化為氧陽離子中間體C，再與1a反應(yīng)得到產(chǎn)物3a（圖3，path b）。 圖3.可能的反應(yīng)機理 本研究發(fā)展了一種在無金屬和無催化劑的條件下，利用過硫酸銨作為氧化劑構(gòu)建C(sp3)-N鍵的簡便方法。該反應(yīng)具有良好的工業(yè)潛力，以中等到良好的收率得到相應(yīng)的半胺醚類化合物。這種方法不僅不需要過渡金屬催化劑，還可耐受多種唑和C(sp3)-H來源，為合成半胺醚類化合物的合成提供了簡單途徑。 論文信息 Ammonium Persulfate Mediated Oxidative C(sp3)-H/N-H Cross-Coupling for Synthesis of Hemiaminal Ethers Under Mild Conditions Dr. Jiwei Wu, Jianye Zhu, Lingxiang Yu, Xiaoxiao Yu, Wen Li, Lianyu Xie, Ji Wu, and Prof. Zirong Li Asian Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ajoc.202200551
