氰基官能團廣泛存在于天然產(chǎn)物、醫(yī)藥、農(nóng)藥和聚合物中，而且，氰基可以方便地轉(zhuǎn)化為羧酸、醛、酮、酰胺和胺等官能團，所以，有機化合物的氰基化反應(yīng)具有重要的應(yīng)用價值。另一方面，吡啶是藥物分子中最為常見的氮雜芳環(huán)，而且，很多藥物存在氰基或羰基取代的吡啶，因此，發(fā)展區(qū)域選擇性的吡啶C-H鍵氰基化方法對于藥物合成和新藥開發(fā)具有重要意義。利用吡啶環(huán)的缺電子性，使用氰基親核試劑可以實現(xiàn)吡啶鹽的鄰、對位氰基化，然而，間位選擇性氰基化尚無有效方法。目前，制備3-氰基吡啶主要依靠官能團轉(zhuǎn)化和3-烷基吡啶的氨氧化反應(yīng)。
南開大學(xué)王曉晨課題組利用吡啶硼氫化反應(yīng)產(chǎn)生的二氫吡啶中間體，建立了吡啶間位官能化新方法，通過一鍋三步反應(yīng)（硼氫化、取代、氧化芳構(gòu)化），先后實現(xiàn)了吡啶間位烷基化、三氟甲硫基化和二氟甲硫基化。近日，該課題組通過引入氰基親電試劑，實現(xiàn)了吡啶間位氰基化。其中，二氫吡啶與氰基親電試劑的取代反應(yīng)經(jīng)歷了加成/消除的過程，該過程是系列研究中首次發(fā)現(xiàn)。
作者首先評估了硼烷催化吡啶硼氫化產(chǎn)生的1,4-二氫吡啶（INTA）與各種氰基親電試劑的取代反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)使用氧化性較強的親電試劑會導(dǎo)致1,4-二氫吡啶直接被氧化回原料，只有使用氧化性較弱且氰基轉(zhuǎn)移能力較強的親電試劑時，反應(yīng)能夠以較高的收率得到氰基取代的二氫吡啶，再經(jīng)過氧化芳構(gòu)化就可以得到3-氰基吡啶。 在最優(yōu)條件下，作者進(jìn)行了底物拓展，各種間位芳基、雜芳基、烷基取代的吡啶都能夠成功地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的產(chǎn)物。當(dāng)吡啶間位連有甲氧基、酯基、鹵素、氨基、苯乙烯基、苯乙炔基等官能團時，反應(yīng)同樣可以進(jìn)行，而且，這些官能團不會被破壞。反應(yīng)對吡啶、二取代吡啶、喹啉、異喹啉也適用。鄰位取代吡啶主要得到C3單氰基化產(chǎn)物。反應(yīng)對于對位芳基取代的吡啶也能夠兼容，但是收率較低。更為重要的是，該方法被成功應(yīng)用于多個吡啶藥物分子和衍生物的后期氰基化修飾。作者通過控制實驗和理論計算對反應(yīng)機理和選擇性進(jìn)行了深入探究。 綜上所述，王曉晨課題組報道了首例間位選擇性的吡啶C-H鍵氰基化方法。該方法具有廣泛的官能團兼容性，可用于藥物分子后修飾。該工作揭示了反應(yīng)中親電試劑作為氧化劑或官能團轉(zhuǎn)移試劑的相互競爭過程，對于后續(xù)研究具有指導(dǎo)作用。 論文信息 C3-Cyanation of Pyridines: Constraints on Electrophiles and Determinants of Regioselectivity Ming Zhang, Qingyang Zhou, Heng Luo, Zi-Lu Tang, Prof.?Dr. Xiufang Xu, Prof.?Dr. Xiao-Chen Wang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202216894
