銅死亡是一種通過銅離子觸發(fā)有毒線粒體蛋白質(zhì)聚集而導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡的新形式，銅離子載體及其螯合劑有望成為治療腫瘤的潛在藥物分子。然而，這種治療方式必須面對兩個(gè)主要挑戰(zhàn)：一方面需要減少正常組織中的銅離子釋放，另一方面是最大限度地發(fā)揮腫瘤部位的銅死亡治療效果。
針對上述問題，近日南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院生命分析化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐靜娟教授和康斌副教授團(tuán)隊(duì)與南京工業(yè)大學(xué)李向玲副教授構(gòu)建了一種摻雜銅離子的介孔二氧化硅包裹的金納米棒功能載體負(fù)載雙硫侖分子(DSF)， 在光熱觸發(fā)下釋放Cu2+與DSF，用于無毒材料到有毒藥物的可控轉(zhuǎn)化，達(dá)到協(xié)同治療腫瘤的目的。
該納米藥物被癌細(xì)胞攝取后，在外部近紅外光激發(fā)下產(chǎn)生光熱效應(yīng)觸發(fā)摻銅的介孔二氧化硅殼解離，實(shí)現(xiàn)Cu2+與DSF分子的可控釋放。一方面，Cu2+與雙硫侖螯合的過程中會生成Cu+，相較于Cu2+，Cu+更有利于促進(jìn)癌細(xì)胞銅死亡；另一方面，Cu2+與雙硫侖螯合生成的CuET具有細(xì)胞毒性，也能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。同時(shí)，由于金納米棒具有良好的光熱效應(yīng)，在近紅外光照射下將光能轉(zhuǎn)化為熱能，從而提高了腫瘤局部的溫度。通過三者協(xié)同，可高效抑制腫瘤生長。 該納米粒子在細(xì)胞內(nèi)展示出了優(yōu)異的治療效果，有效地將Cu2+轉(zhuǎn)化為Cu+，從而殺傷癌細(xì)胞。同時(shí)，經(jīng)納米粒子處理后，在光照觸發(fā)下細(xì)胞的DLAT與LIAS表達(dá)水平明顯降低，表明了銅離子通過與TCA循環(huán)的脂?；煞种苯咏Y(jié)合導(dǎo)致脂?；鞍拙奂?，以及鐵硫簇蛋白丟失而誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生了銅死亡。同時(shí)，NPL4的表達(dá)水平也降低了，證實(shí)了CuET可以介導(dǎo)NPL4蛋白聚集以抑制泛素化蛋白質(zhì)的新陳代謝并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。 作者進(jìn)一步探究了該納米藥物在裸鼠腫瘤模型中的抗腫瘤效果。在治療14天之后，裸鼠的腫瘤大小明顯減小，體重幾乎沒有發(fā)生變化，該納米粒子展現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果和生物相容性。 綜上所述，光熱觸發(fā)不僅控制了該納米藥物在細(xì)胞內(nèi)原位釋放Cu2+和DSF，轉(zhuǎn)換生成有毒的Cu+和CuET，促進(jìn)了癌細(xì)胞銅死亡和凋亡；而且通過提高腫瘤的局部溫度達(dá)到了協(xié)同治療腫瘤的目的。這也為實(shí)現(xiàn)基于銅死亡的抗癌治療提供了新思路。 論文信息 Photothermally Triggered Copper Payload Release for Cuproptosis-Promoted Cancer Synergistic Therapy Jie Zhou, Qiao Yu, Juan Song, Shan Li, Xiang-Ling Li, Bin Kang, Hong-Yuan Chen, Jing-Juan Xu 本文的第一作者是南京大學(xué)的博士生周潔。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202213922
