含三氟甲基的五元環(huán)是廣泛存在于新設計的藥物分子中的重要基序。因此，開發(fā)新的模塊化方法合成此類化合物是非常有吸引力的?，F(xiàn)有的方法主要依賴于利用反應性的官能團（例如，烯烴、醇、鹵化物）來實現(xiàn)，包括鈀催化的不對稱(3 + 2)環(huán)加成和銥/銅催化的脫氧或脫鹵-三氟甲基化反應。至于通過對穩(wěn)定的 C(sp3)–H 鍵催化功能化以獲取含三氟甲基的五元環(huán)，并且同時具有良好的位點和立體控制，仍然是一個非常挑戰(zhàn)性的難題。
近年來，金屬催化的α-三氟甲基卡賓轉(zhuǎn)移反應在合成化學中受到越來越多的關注，其為獲取結(jié)構多樣的含三氟甲基的生物活性分子提供了一種很有前途的工具。近日，香港大學的支志明院士團隊，以手性二銠(II)配合物作為催化劑，由一類新型穩(wěn)定且原子經(jīng)濟的胺鹽酸鹽原位生成的α-三氟甲基-α-烷基重氮化合物, 首次實現(xiàn)了分子內(nèi)卡賓廣泛的C(sp3)–H鍵的插入，以位點和立體選擇性方式獲得了七類含三氟甲基的五元碳環(huán)和雜環(huán)化合物。
圖1 在最優(yōu)條件下，該方法對芐位的碳氫鍵插入尤其高效，表現(xiàn)出了良好的位點、非對映和對映控制。另外，對于脂肪族、氧和氮相鄰的位置的碳氫鍵也有非常好的結(jié)果，得到了一系列含三氟甲基的環(huán)戊烷、2,3-二氫茚、四氫呋喃、吡咯烷和吡咯烷酮等重要化合物。 圖2 由于大自然中的活性生物分子很少含有氟原子，并且考慮到氟化分子在藥物發(fā)現(xiàn)中的重要性日益增加。因此，通過對產(chǎn)物的衍生化，我們實現(xiàn)了高效合成多種含三氟甲基環(huán)戊烷片段的手性小分子藥物、天然產(chǎn)物和氟標記的肽。 圖3 計算研究表明，芐位的C–H鍵插入的位點控制、非對映控制和對映控制源自于強的π···π 吸引力和卡賓內(nèi) C–H···F氫鍵。另外，首次分離和光譜表征了活潑的釕卟啉-α-三氟甲基-α-烷基卡賓的絡合物，為銠α-三氟甲基-α-烷基卡賓中間體參與這些轉(zhuǎn)化提供了支持。 圖4 在該工作中，支志明院士團隊發(fā)展了通過催化 C(sp3)–H 插入的方式獲得含三氟甲基的5元碳環(huán)和雜環(huán)的模塊化方法。其中對于碳環(huán)，不對稱的芐位 C-H 插入過程實現(xiàn)了高區(qū)域選擇性、非對映選擇性和對映選擇性。該方法可應用于藥物制劑和天然產(chǎn)物的手性三氟甲基類似物的合成。并且通過理論計算揭示了高選擇性的原因。 論文信息 A Convergent, Modular Approach to Trifluoromethyl-Bearing 5-Membered Rings via Catalytic C(sp3)?H Activation Dr. Kai Wu, Xuyang Zhang, Dr. Liang-Liang Wu, Dr. Jie-Sheng Huang, Prof.?Dr. Chi-Ming Che Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202215891
