含連續(xù)手性中心的分子骨架廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中。近年來，有關(guān)此類化合物的不對稱合成取得了重要發(fā)展。其中，過渡金屬催化的不對稱烯/炔丙基取代反應(yīng)為含連續(xù)手性中心化合物的合成提供了重要方法。聯(lián)烯作為一類重要的不飽和烴類化合物，不僅可以進(jìn)行多種多樣的化學(xué)轉(zhuǎn)化，而且在天然產(chǎn)物和藥物分子中表現(xiàn)出獨特的生理活性。因此，通過過渡金屬催化的不對稱聯(lián)烯基取代反應(yīng)合成含連續(xù)手性中心的聯(lián)烯化合物具有十分重要的研究價值。但是由于聯(lián)烯底物中取代基與聯(lián)烯結(jié)構(gòu)的立體區(qū)分度較小，通過該反應(yīng)實現(xiàn)含連續(xù)手性中心聯(lián)烯化合物的不對稱合成到目前為止幾乎沒有進(jìn)展。
2012年，麻生明團(tuán)隊報道了首例過渡金屬催化的不對稱聯(lián)烯基取代反應(yīng)。但該催化體系僅適用于烷基取代的聯(lián)烯底物。2018年，Carreira團(tuán)隊報道了首例銥催化不對稱聯(lián)烯基取代反應(yīng)。但該催化體系僅適用于芳基取代的聯(lián)烯底物。到目前為止，還沒有一個催化體系可以同時兼容芳基和烷基取代的聯(lián)烯底物。此外，如何控制外消旋聯(lián)烯底物與潛手性親核試劑反應(yīng)過程中的對映和非對映選擇性也十分具有挑戰(zhàn)性。近年來張萬斌教授團(tuán)隊與麻生明院士團(tuán)隊合作，利用雙手性金屬協(xié)同催化體系開展了系列聯(lián)烯化合物的不對稱催化合成研究（Chin. J. Chem. 2021, 39, 1958-1964; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 12622-12632）。近日，兩課題組在前期合作研究的基礎(chǔ)上開發(fā)了一個Pd/Cu協(xié)同催化體系，實現(xiàn)了首例含α,β-連續(xù)中心手性聯(lián)烯化合物的立體發(fā)散性合成。該催化體系可以同時兼容芳基以及烷基取代的聯(lián)烯底物。 在最優(yōu)反應(yīng)條件下，一系列含末端聯(lián)烯基的非天然氨基酸能夠以較高的產(chǎn)率，優(yōu)異的非對映性和對映體選擇性順利得到（對于大部分底物都可以獲得>20:1 dr，>99% ee）。重要的是，通過改變兩種手性金屬催化劑的構(gòu)型組合，該反應(yīng)可以容易地獲得含α,β-連續(xù)中心手性聯(lián)烯產(chǎn)物的四種立體異構(gòu)體。 控制實驗、動力學(xué)研究和理論計算表明：1) 在原有的手性Pd催化體系中，引入手性銅催化劑可以有效地提高反應(yīng)活性。該催化體系可以使挑戰(zhàn)性的芳基取代聯(lián)烯底物和大位阻的潛手性親核試劑順利發(fā)生反應(yīng)；2) 親電的η3-丁二烯基鈀中間體含有一個弱的C=C/Pd配位鍵和一個穩(wěn)定的Csp2-Pd鍵。這種特殊的結(jié)構(gòu)有利于外消旋聯(lián)烯底物的動態(tài)動力學(xué)不對稱轉(zhuǎn)化過程。 在該工作中，張萬斌團(tuán)隊和麻生明團(tuán)隊合作開發(fā)了一個雙手性Pd/Cu協(xié)同催化體系，實現(xiàn)了消旋芳基/烷基聯(lián)烯底物與潛手性亞胺酯的不對稱取代反應(yīng)，這是首例通過不對稱聯(lián)烯基取代反應(yīng)構(gòu)建含連續(xù)手性中心分子骨架，也是首例此類化合物的立體發(fā)散性合成。 論文信息 Stereodivergent Synthesis of Allenes with α,β-Adjacent Central Chiralities Empowered by Synergistic Pd/Cu Catalysis Ling Zhao, Yicong Luo, Junzhe Xiao, Xiaohong Huo, Shengming Ma,* and Wanbin Zhang* Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202218146
