免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）是一種利用免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞的新療法。細(xì)胞程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）阻斷療法在臨床上表現(xiàn)出一定的療效。遺憾的是，只有少數(shù)患者能夠長期受益于基于PD-1/ PD-L1的ICB治療。越來越多的數(shù)據(jù)表明，腫瘤免疫微環(huán)境在ICB的治療中起著重要作用。免疫抑制微環(huán)境耗竭以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的浸潤受到阻礙，導(dǎo)致腫瘤患者經(jīng)ICB治療后病程無明顯改善。因此，迫切需要開發(fā)重塑免疫抑制腫瘤微環(huán)境的新策略。
蛋白水解-靶向嵌合體（PROTACs）是精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞蛋白質(zhì)降解的一項(xiàng)技術(shù)，可以將E3連接酶募集到靶蛋白上，對(duì)其進(jìn)行泛素標(biāo)記，進(jìn)而通過蛋白酶體降解。有別于抑制PD-L1/PD-1通路的抗體或小分子等藥物，PROTACs技術(shù)可以有效降低靶蛋白豐度，而不是阻斷PD-L1和PD-1之間的相互作用。但是，由于泛素蛋白酶體系統(tǒng)主要分布在細(xì)胞質(zhì)中，對(duì)膜蛋白的靶向降解需要進(jìn)一步提升。
針對(duì)以上問題，國家納米科學(xué)中心王海研究員和聶廣軍研究員團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種基于碳點(diǎn)（CDs）的PROTACs（CDTACs），有效地利用泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解瘤細(xì)胞的PD-L1。作者在CDs上偶聯(lián)PD-L1和E3連接酶靶向探針，分別用以靶向PD-L1蛋白和招募cereblon。與小分子不同，這種納米級(jí)CDTACs可以有效地在腫瘤部位積聚。CDTACs首先與分布在腫瘤細(xì)胞膜上的PD-L1結(jié)合，并通過內(nèi)吞作用運(yùn)輸?shù)饺苊阁w。這些PD-L1在溶酶體中降解，而CDTACs從溶酶體中釋放出來。細(xì)胞質(zhì)中的CDTACs識(shí)別新合成的PD-L1并誘導(dǎo)其泛素化。泛素化的PD-L1最終被蛋白酶體降解，而CDTACs去結(jié)合下一個(gè)PD-L1蛋白，表現(xiàn)出了類似催化的特性，達(dá)到持續(xù)降解PD-L1的目的。
此外，本研究結(jié)合禁食模擬飲食（FMD）療法，不僅增強(qiáng)了CDTACs的細(xì)胞攝取和腫瘤富集，還提高了泛素化水平和蛋白酶體活性，從而更好的達(dá)到蛋白質(zhì)降解效果。更重要的是，作者發(fā)現(xiàn)CDTACs可以激活干擾素基因刺激因子（STING）通路，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，重塑免疫抑制腫瘤微環(huán)境，為增強(qiáng)PD-L1的的免疫治療提供了基礎(chǔ)。 綜上所述，CDTACs在體外和體內(nèi)均能有效降解CT26和B16-F10腫瘤細(xì)胞中的PD-L1，并激活免疫系統(tǒng)，提高腫瘤免疫治療效果。CDTACs具有高效降解膜蛋白、腫瘤富集、免疫系統(tǒng)激活和熒光活體成像等優(yōu)勢(shì)，為推進(jìn)PROTACs技術(shù)在癌癥治療中的應(yīng)用提供了新策略。 論文信息 Targeted Degradation of PD-L1 and Activation of the STING Pathway by Carbon-Dot-Based PROTACs for Cancer Immunotherapy Dr. Wen Su, Dr. Mixiao Tan, Zhihang Wang, Jie Zhang, Wenping Huang, Haohao Song, Xinye Wang, Prof. Haitao Ran, Prof. Yanfeng Gao, Prof. Guangjun Nie, Prof. Hai Wang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202218128
