膜蛋白的異常表達(dá)與包括腫瘤在內(nèi)的多種重大疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。雖然近年來(lái)興起的蛋白質(zhì)靶向降解技術(shù)為腫瘤治療開(kāi)辟了新的途徑，但它們大都只適用于胞內(nèi)蛋白。因此，開(kāi)發(fā)針對(duì)細(xì)胞膜蛋白的靶向降解策略將有助于實(shí)現(xiàn)基于膜蛋白的靶向治療。
近日，南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院的李金波、張艷教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了適用于膜蛋白靶向降解的樹(shù)枝狀DNA嵌合體（DENTAC）策略。DENTAC由樹(shù)枝狀DNA和目標(biāo)蛋白配體組成，通過(guò)與清道夫受體（SRs）和膜蛋白形成三元復(fù)合物從而將目標(biāo)蛋白運(yùn)輸至溶酶體中降解（圖1）。
圖1. DENTAC靶向降解膜蛋白機(jī)理 研究團(tuán)隊(duì)首先以IgG作為模式蛋白對(duì)DENTAC進(jìn)行了考察，證實(shí)其可以通過(guò)清道夫受體介導(dǎo)蛋白內(nèi)吞和溶酶體靶向（圖2）。 圖2. DENTAC誘導(dǎo)IgG內(nèi)吞和溶酶體靶向。 為進(jìn)一步探究DENTAC靶向降解性能，研究團(tuán)隊(duì)以腫瘤細(xì)胞膜過(guò)表達(dá)的核仁素（NCL）蛋白作為靶標(biāo)，利用核酸適體和樹(shù)枝狀DNA構(gòu)建了DENTAC。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明DENTAC能夠有效降解細(xì)胞膜NCL蛋白（圖3）。 圖3. DENTAC對(duì)膜蛋白NCL的降解。 最后，研究團(tuán)隊(duì)考察了DENTAC對(duì)小鼠腫瘤生長(zhǎng)的抑制效果。結(jié)果表明，DENTAC具有顯著的抗腫瘤性能，同時(shí)沒(méi)有明顯的毒副作用（圖4）。經(jīng)過(guò)治療后，小鼠腫瘤組織中NCL表達(dá)量顯著降低。 圖4. DENTAC在小鼠腫瘤生長(zhǎng)抑制中的效果。 綜上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)展了兼具模塊化和普適性的膜蛋白靶向降解新技術(shù)，并首次證實(shí)了清道夫受體可作為溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)受體用于膜蛋白降解。該項(xiàng)研究成果為基于膜蛋白靶向的化學(xué)生物學(xué)研究和藥物研發(fā)提供了全新的思路和方法。 論文信息 Dendronized DNA Chimeras Harness Scavenger Receptors To Degrade Cell Membrane Proteins Chenghong Zhu, Weishan Wang, Yan Wang, Prof. Yan Zhang, Prof. Jinbo Li 文章第一作者是南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院的博士研究生朱成弘。 該工作得到了南京大學(xué)化學(xué)和生物醫(yī)藥創(chuàng)新研究院（ChemBIC）、國(guó)家自然科學(xué)基金和江蘇省自然科學(xué)基金的支持。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202300694
