螺環(huán)吲哚是許多具有生物活性的天然產(chǎn)物和藥物的基本結(jié)構(gòu)骨架。在藥理學(xué)方面，該類化合物具有抗腫瘤、抗焦慮、抗炎、抗高血壓、解熱和鎮(zhèn)痛等活性。因此，開(kāi)發(fā)更加高效、綠色、高對(duì)映選擇性的合成方法具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
圖一. 含有螺羥吲哚骨架的精選生物活性分子 最近，杭州師范大學(xué)楊麗敏副教授課題組基于課題組先前的研究經(jīng)驗(yàn)（Org. Lett. 2020, 22, 3329；Org. Lett. 2019, 21, 7943；Chem. Commun., 2018, 54, 1567），與東方理工高等研究院的鐘國(guó)富教授合作報(bào)道了一例手性氮雜環(huán)卡賓催化合成手性螺[環(huán)己-4-烯-1,3’-吲哚]衍生物的新方法。該催化體系以手性1-氨基-2-茚醇衍生的三氮唑類卡賓為催化劑，以易得的γ-氯代烯醛和靛紅衍生的烯酮為底物，順利合成手性螺[環(huán)己-4-烯-1,3’-吲哚]衍生物。反應(yīng)條件溫和，并且無(wú)需使用金屬和添加劑，官能團(tuán)耐受性好、收率高、對(duì)映選擇性好。 圖二. 螺[環(huán)己-4-烯-1,3’-吲哚]的構(gòu)建 作者首先對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選優(yōu)化。在確定最佳反應(yīng)條件后，作者進(jìn)一步對(duì)底物的適用范圍進(jìn)行了拓展，結(jié)果表明該反應(yīng)對(duì)各種取代基的靛紅衍生的烯酮和γ-氯烯醛均有很好的結(jié)果，無(wú)論是吸電子還是缺電子基團(tuán)，大多都取得了優(yōu)異的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性。為了證明該催化不對(duì)稱策略的實(shí)際性質(zhì)和合成多功能性，作者進(jìn)行了克級(jí)反應(yīng)，并且對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了衍生化研究。 圖三. 克級(jí)反應(yīng)和衍生反應(yīng) 為了解釋反應(yīng)的立體選擇性來(lái)源，催化劑NHC對(duì)非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性的作用，作者進(jìn)行了DTF的理論計(jì)算研究。新構(gòu)建的螺環(huán)己烯吲哚產(chǎn)物中有兩個(gè)手性中心，而第二個(gè)螺環(huán)手性中心由第一個(gè)叔手性中心和靛紅衍生的烯酮底物的構(gòu)型決定。因此，作者重點(diǎn)研究了第一個(gè)手性中心的立體選擇性的來(lái)源，該手性中心由烯基靛紅與vinyl enolate中間體的加成模式?jīng)Q定的。對(duì)于四種加成模式的過(guò)渡態(tài)，作者進(jìn)行了形變能和相互作用分析，該分析表明過(guò)渡態(tài)模式中vinyl enolate的形變能是導(dǎo)致過(guò)渡態(tài)活化能差異的主要原因。 圖四. 過(guò)渡態(tài)TS1-4的形變、相互作用和活化能的優(yōu)化結(jié)構(gòu)和圖(綠色:烯基靛紅的形變能，藍(lán)色:vinyl enolate的形變能，紅色:相互作用能，黑色:活化能) 綜上，楊麗敏副教授課題組開(kāi)發(fā)了一種NHC催化的γ-氯代烯醛和靛紅衍生烯酮之間的高效[4+2]環(huán)加成反應(yīng)。該體系反應(yīng)條件溫和，具有非常好官能團(tuán)耐受性，并且能夠在不使用金屬和添加劑的情況下，以良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的非對(duì)映和對(duì)映選擇性合成了手性螺[環(huán)己-4-烯-1,3’-吲哚]衍生物?；贒FT計(jì)算研究，討論了反應(yīng)的立體選擇性來(lái)源。 論文信息 Chiral NHC-Catalyzed [4+2] Cycloadditions: Highly Diastereo/Enantioselective Access to Spiro[cyclohex-4-ene-1,3′-indoles] and DFT Calculations Xiaoyu Chen, Siqi Xia, Xiaoru Hu, Prof.?Dr. Guofu Zhong, Prof.?Dr. Limin Yang 文章的第一作者是杭州師范大學(xué)碩士生陳曉玉，通訊作者是杭州師范大學(xué)楊麗敏副教授 Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202203818
