羰基化合物是有機(jī)合成中的重要砌塊，可以接受親核試劑的進(jìn)攻得到相應(yīng)的醇類化合物；然而羰基化合物尤其是酮類化合物接受自由基加成反應(yīng)特別困難，原因是烷氧自由基中間體容易發(fā)生逆向的β-裂解反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 1514.; Angew. Chem., Int. Ed., 2017, 56, 2478.; Angew. Chem., Int. Ed., 2017, 56, 12619.）（圖一a）。乳酸類化合物包括抗副交感神經(jīng)藥物奧昔布寧、胃長(zhǎng)寧等，可以通過(guò)金屬烷基試劑對(duì)酮酸的親核加成反應(yīng)來(lái)合成。然而這類親核加成方法對(duì)空氣和水分敏感，并且烷基金屬試劑的強(qiáng)堿性容易引起各種副反應(yīng)。因此，發(fā)展新型高效溫和的乳酸衍生物合成方法尤其是通過(guò)開(kāi)拓新的機(jī)理模式非常有必要。
中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的陳以昀課題組致力于生物相容可見(jiàn)光化學(xué)的發(fā)展，近期報(bào)道了可見(jiàn)光促進(jìn)的無(wú)需額外試劑的硼酸酮酸加成反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)乳酸類化合物的高效合成（J. Am. Chem. Soc., 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b09099）。有機(jī)硼化合物便宜易得，是常用的烷基自由基前體（J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 2280.; Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 1881.）；α-酮酸在自由基反應(yīng)中通常作為?；o體（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 7872.），而在本工作中首次作為自由基受體可以構(gòu)建季碳原子中心（圖一b）。他們通過(guò)核磁共振、吸收光譜等多種譜學(xué)方法表征，發(fā)現(xiàn)α-酮酸與烷基硼酸可以形成全新的分子復(fù)合物，同時(shí)促使酮酸硼酸復(fù)合物具有可見(jiàn)光吸收。該分子復(fù)合物促進(jìn)了可見(jiàn)光照射下烷基自由基的生成，烷基自由基對(duì)酮酸的加成，并避免了新生成碳碳鍵的逆向斷裂。該反應(yīng)方法無(wú)需額外試劑，僅用可見(jiàn)光照射就能引發(fā)硼酸酮酸的加成反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)各種乳酸衍生物的高效合成（圖一c）。一系列的機(jī)理實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)為自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，利用流式光反應(yīng)器可以實(shí)現(xiàn)無(wú)額外試劑的克級(jí)制備重要的乳酸類藥物前體。該硼試劑活化酮酸的新型策略可以延伸到二氫吡啶衍生物作為自由基前體對(duì)酮酸的加成反應(yīng)中，通過(guò)添加硼試劑作為L(zhǎng)ewis酸可以實(shí)現(xiàn)一級(jí)、二級(jí)、甚至三級(jí)烷基自由基前體對(duì)酮酸的加成反應(yīng)。該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑與水的混合溶液中進(jìn)行，具有生物偶聯(lián)反應(yīng)的潛質(zhì)。
文章的第一作者為博士研究生謝莎莎。上述研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、生命有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及中國(guó)科學(xué)院的資助。
圖一. 可見(jiàn)光促進(jìn)的硼試劑活化的烷基自由基對(duì)酮酸的加成反應(yīng)
