糖類化合物在藥物研發(fā)和生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，因此對高效制備糖類化合物的方法的需求與日俱增。糖基自由基因其獨特的化學(xué)反應(yīng)性以及優(yōu)異的官能團耐受性成為制備糖類化合物最常用的中間體之一。盡管糖自由基具有巨大的潛力，對其性質(zhì)的開發(fā)和挖掘仍不成熟，主要原因在于相應(yīng)的自由基前體種類稀缺，能溫和高效地生成糖自由基的方法仍然缺乏。目前，大多數(shù)糖自由基前體要么結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，要么引發(fā)條件劇烈，難以在復(fù)雜分子修飾中獲得應(yīng)用。
四川大學(xué)鈕大文課題組長期從事糖化學(xué)相關(guān)研究，并在前期工作中開發(fā)了一系列性質(zhì)穩(wěn)定的糖基供體。這些供體可在溫和條件下產(chǎn)生糖自由基，作者通過使用這些供體實現(xiàn)了復(fù)雜的碳苷、硫苷和氧苷的合成(JACS, 2019; JACS, 2021; ACIE, 2021; ACIE, 2022; Nature Chem, 2022; Nature Synth, 2023)。但目前為止，在酸性條件下生成糖自由基的方法仍是一大挑戰(zhàn)，阻礙了對糖基自由基在這一條件維度的性質(zhì)探索。
面對以上問題，鈕大文課題組近期報道了一種可在高酸性條件下產(chǎn)生糖基自由基的方法（圖一）。該方法的關(guān)鍵在于利用糖基亞磺酸鈉作為一種新型穩(wěn)定的糖基自由基供體，成功地通過Minisci反應(yīng)將糖基自由基錨定在吡啶等雜環(huán)上。通過對抗癌藥物喜樹堿等復(fù)雜藥物分子的后期修飾，進一步展示了該方法的實用性。最后通過一系列的機理實驗，闡述了該反應(yīng)的機制。
圖一：代表性的糖基自由基供體和糖基亞磺酸鈉的反應(yīng)設(shè)計與應(yīng)用。 鈕大文課題組首先開發(fā)了一條簡潔高效的制備糖基亞磺酸鈉的路線（圖二）。通過取代，氧化，水解等簡單步驟，得到了一系列無保護的糖基供體。作者測定這類糖基亞磺酸鈉與苯亞磺酸鈉有類似的氧化還原電勢，因此不易在空氣中被氧化。作者也通過單晶確定了這類糖基供體的結(jié)構(gòu)。這類糖基供體是穩(wěn)定的白色固體，可以在室溫下長期保存，易于操作。 圖二：糖亞磺酸鈉的合成、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)。 作者提出如下反應(yīng)機理。在酸性環(huán)境中，糖亞磺酸鈉被質(zhì)子化成亞磺酸。亞磺酸發(fā)生氫轉(zhuǎn)移后獲得亞磺酰基自由基，進而失去一分子二氧化硫生成糖基自由基。在酸性條件下，質(zhì)子化吡啶衍生物捕獲糖自由基進行Minisci反應(yīng)，獲得糖-吡啶復(fù)合物。 圖三：反應(yīng)機理。 多種無保護和有保護的糖基單元都可以很好地與雜環(huán)進行反應(yīng)，不同含氮雜環(huán)化合物也可以兼容該反應(yīng)。為了進一步證明該方法的合成應(yīng)用潛力，作者合成了一系列藥物-糖類偶聯(lián)物（圖四）。值得注意的是，該策略對喜樹堿進行糖基化修飾后，提高了喜樹堿的水溶性，這些衍生物的生物活性正在進一步研究。 圖四：藥物分子糖基化修飾。 綜上，四川大學(xué)鈕大文課題組報道了糖基亞磺酸鈉作為一種新型糖基自由基供體。該試劑制備簡易、性質(zhì)穩(wěn)定，并且可在強酸性水溶液中產(chǎn)生糖自由基。在酸性條件下產(chǎn)生的糖自由基可直接與吡啶發(fā)生Minisci反應(yīng)獲得糖-吡啶復(fù)合物。為進一步展示該方法的潛力，作者實現(xiàn)了對復(fù)雜藥物分子包括喜樹堿的后期一步糖基化修飾。 論文信息 Generation and Use of Glycosyl Radicals under Acidic Conditions: Glycosyl Sulfinates as Precursors Shiyang Xu, Wei Zhang, Caiyi Li, Yanjing Li, Hongxin Zeng, Prof. Yingwei Wang, Yang Zhang, Prof. Dawen Niu 該工作得到了國家自然科學(xué)基金委（21922106和T2221004）和華西醫(yī)院1.3.5卓越學(xué)科項目的支持。相關(guān)分析測試在四川大學(xué)分析測試中心完成。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202218303
