手性δ-內(nèi)酰胺廣泛存在于生物活性化合物和天然產(chǎn)物中。其中，內(nèi)酰胺A作為一種CGRP受體拮抗劑可用于偏頭痛的治療或預(yù)防，內(nèi)酰胺B作為一種NK1拮抗劑可用于治療化療引起的惡心和嘔吐。目前，δ-內(nèi)酰胺前體的對映選擇性合成方法已有很多，如Cu催化的aza-Diels-Alder反應(yīng)、N-雜環(huán)卡賓催化的α,β-不飽和羰基化合物與磺酰胺的環(huán)化反應(yīng)以及過渡金屬催化的N-芳基亞胺或N-叔丁基亞磺?；鶃啺滨サ牟粚ΨQ氫化。傳統(tǒng)的Heck反應(yīng)也可以完成烯酰胺的單或雙芳基化，但難以實現(xiàn)手性合成。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
美國猶他大學(xué)的Matthew S. Sigman教授在傳遞型Heck反應(yīng)研究領(lǐng)域取得了一系列重要成果。近日，該課題組在以往研究成果的基礎(chǔ)上，對烯酰胺的Heck芳基化反應(yīng)提出了新的設(shè)想：在鈀催化下，烯酰胺1發(fā)生位點選擇性加成及β-H消除得到中間體D，是否可以再次發(fā)生遷移插入及β-Hb消除目前還未報道。為了驗證這一設(shè)想，該課題組首次開發(fā)了通過烯酰胺的傳遞型Heck反應(yīng)不對稱合成α,β-不飽和δ-芳基內(nèi)酰胺的方法。該方法條件溫和且具有非常高的對映選擇性，相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI:10.1021/jacs.8b02752）。
首先，作者以1a為底物，Pd(CH3CN)2(OTs)2 為催化劑，PyrOx為配體對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化。以兩當(dāng)量的苯硼酸為偶聯(lián)試劑時，反應(yīng)能以78%的產(chǎn)率及99:1的er值得到目標(biāo)產(chǎn)物2a。在該反應(yīng)條件下，不同N-取代的烯酰胺均可以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率和極高的er值得到相應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者考察了芳基硼酸的底物適用性。烷基取代的硼酸可以高產(chǎn)率和高對映選擇性反應(yīng)得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物（2g-2j）。給電子或吸電子基取代的芳基硼酸在該反應(yīng)條件下的耐受性良好。萘環(huán)及各種雜環(huán)，如苯并二氧雜戊環(huán)、吡啶、N-甲基吲哚、吡咯和呋喃均可以發(fā)生反應(yīng)，但富電子的硼酸會導(dǎo)致er值有所降低（2l,2y,2z,2aa）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，七元環(huán)及δ-三取代的內(nèi)酰胺可在較高催化劑用量下發(fā)生傳遞型Heck反應(yīng)，但產(chǎn)率有所降低（Table 3和4）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者發(fā)現(xiàn)，烯酰胺1d可以與苯硼酸在克級規(guī)模下發(fā)生偶聯(lián)，并且產(chǎn)率和er值沒有降低。衍生化實驗證實：手性6-取代δ-內(nèi)酰胺較易衍生成各種有用的雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元。例如，PMB保護的內(nèi)酰胺2d可被轉(zhuǎn)化成哌啶7或經(jīng)銠催化的芳基化得到產(chǎn)物8。此外，2a可通過兩步轉(zhuǎn)化得到內(nèi)酰胺10，該化合物可進一步轉(zhuǎn)化為具有生物活性的化合物A和F。
結(jié)語：美國猶他大學(xué)的Matthew S. Sigman教授課題組首次開發(fā)了通過烯酰胺的傳遞型Heck反應(yīng)不對稱合成α,β-不飽和δ-芳基內(nèi)酰胺的方法。該方法條件溫和、原料易得且具有非常高的對應(yīng)選擇性。
