手性胺在天然產(chǎn)物和藥物中普遍存在。開發(fā)高效和選擇性的C?N鍵構(gòu)建方法是現(xiàn)代化學(xué)催化和生物催化的重要課題。金屬卡賓的對映選擇性N?H鍵插入反應(yīng)是合成手性胺的有效方法，但是對于自由卡賓的對映選擇性N?H鍵插入反應(yīng)還缺少有效催化劑。和金屬卡賓相比，自由卡賓活性更高，容易發(fā)生副反應(yīng)和破壞催化劑，因此對映選擇性控制困難。最近，周其林團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一類新型螺環(huán)磷酰胺（SPAM）催化劑，這類催化劑在自由卡賓不對稱N?H鍵插入反應(yīng)中表現(xiàn)出很高的對映選擇性。
與傳統(tǒng)的Br?nsted酸催化劑相比，SPAM催化劑具有更高的pKa值，可用于強(qiáng)堿性體系。通過改變手性螺環(huán)骨架和氮原子上的取代基，調(diào)節(jié)SPAMs的空間和電子效應(yīng)，作者合成了一系列SPAM催化劑，發(fā)現(xiàn)當(dāng)SPAM催化劑的pKa介于12到20之間時(shí)可以有效地催化自由卡賓不對稱N?H鍵插入反應(yīng)。
在自由卡賓N?H鍵不對稱插入反應(yīng)中，首先是卡賓插入N?H鍵生成葉立德中間體，然后手性質(zhì)子轉(zhuǎn)移催化劑對映選擇性地催化葉立德銨正離子上的質(zhì)子向碳負(fù)離子轉(zhuǎn)移，得到手性胺產(chǎn)物。為了尋找有效的手性質(zhì)子轉(zhuǎn)移催化劑，作者測量和計(jì)算了多組催化劑pKa值，以及葉立德中間體和N?H鍵插入反應(yīng)產(chǎn)物pKa值，最終確定高效的手性質(zhì)子轉(zhuǎn)移催化劑必須滿足兩個(gè)條件：1）手性催化劑的pKa應(yīng)小于產(chǎn)物的pKa（約23），以便手性催化劑的質(zhì)子可以有效地轉(zhuǎn)移到葉立德中間體；2）手性催化劑的pKa應(yīng)大于葉立德中間體的pKa（約4?13），以便催化劑可以接受葉立德中間體銨正離子上的質(zhì)子。 經(jīng)過系統(tǒng)優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)催化劑SPAM-2（pKa 13.4）對于α-芳基重氮乙酸酯與芳香胺的N?H鍵插入反應(yīng)具有最高對映選擇性。利用SPAM-2催化劑，在光照條件下，他們對反應(yīng)底物適用范圍進(jìn)行了考察，結(jié)果表明反應(yīng)對芳香胺和重氮酯底物都表現(xiàn)出很好的兼容性。對于更具挑戰(zhàn)性的氨氣和脂肪胺，也可以發(fā)生對映選擇性N?H鍵插入反應(yīng)，但是對映選擇性較低。 為了理解反應(yīng)對映選擇性的控制機(jī)理，作者通過密度泛函理論計(jì)算了手性決定步驟的質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程，并利用獨(dú)立梯度模型考察兩種過渡態(tài)的分子間弱相互作用，發(fā)現(xiàn)在有利過渡態(tài)中存在更多的C?H…O、C?H…π、N?H…π等范德華作用力，這是控制對映選擇性的關(guān)鍵因素。 在該研究中，周其林團(tuán)隊(duì)基于手性螺環(huán)骨架設(shè)計(jì)合成了高pKa值的Br?nsted酸催化劑，實(shí)現(xiàn)了自由卡賓對N?H鍵的對映選擇性插入反應(yīng)。通過研究催化劑的pKa，得到了設(shè)計(jì)質(zhì)子轉(zhuǎn)移催化劑的一般規(guī)律。這一研究成果為自由卡賓不對稱轉(zhuǎn)化反應(yīng)設(shè)計(jì)提供了參考。 論文信息 A Spiro Phosphamide Catalyzed Enantioselective Proton Transfer of Ylides in a Free Carbene Insertion into N?H Bonds Jia-Bin Pan, Xuan-Ge Zhang, Yi-Fan Shi, Ai-Cui Han, Yu-Jia Chen, Jing Ouyang, Mao-Lin Li, Prof. Qi-Lin Zhou 第一作者為博士研究生潘嘉賓。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202300691
