大環(huán)類的天然產(chǎn)物現(xiàn)已成為藥物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要來源之一。由于其具有獨特的環(huán)狀骨架，3D構(gòu)象受限，適當?shù)膭傂院腿嵝缘忍攸c，大環(huán)化策略在藥物設(shè)計中備受青睞。然而，受自然界生物合成途徑的制約，天然的大環(huán)化合物仍然存在著結(jié)構(gòu)多樣性不足等問題，從而不可避免地限制了大環(huán)類藥物的研發(fā)。因此，我們急需發(fā)展新的方法來設(shè)計合成結(jié)構(gòu)豐富和生物活性多樣的類天然大環(huán)化合物，從而加速大環(huán)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。
此前，上海藥物研究所的楊偉波課題組通過仿生模塊化的設(shè)計策略成功構(gòu)建了一系列具有生物學活性的大環(huán)化合物庫。在這里，他們以天然產(chǎn)物中廣泛存在的苯基吡啶結(jié)構(gòu)和含有α-芳基苯乙酮的環(huán)狀結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，設(shè)計了如下圖所示的新型的類天然大環(huán)化合物，并通過發(fā)展一種新的C-H/O2雙活化的反應(yīng)，將原本所需的三步的傳統(tǒng)反應(yīng)縮短為一步，從而極大地加速此類大環(huán)化合物的合成。這一反應(yīng)突破了原本C-H/O2雙活化反應(yīng)只限于兩組分的局限性，為后階段閉環(huán)反應(yīng)提供了新的反應(yīng)類型。表型篩選發(fā)現(xiàn)了部分大環(huán)化合物具有較好的抗病毒H1N1活性。
圖1：仿生模塊設(shè)計大環(huán)與銠催化C-H/O2雙活化大環(huán)化方法的發(fā)現(xiàn) 首先，他們通過以分子間反應(yīng)為模板反應(yīng)，成功篩選得到了最佳的反應(yīng)條件，并且這一反應(yīng)條件對于復(fù)雜藥物分子的后階段修飾同樣可以兼容。此外，這一反應(yīng)條件可以直接應(yīng)用于后階段的大環(huán)化合物的合成，對于不同的天然和非天然的氨基酸（包括螺環(huán)、橋環(huán)等片段）均可以得到中等至良好的產(chǎn)率。值得注意的是，反應(yīng)生成的大環(huán)化合物可進一步在銅催化下轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)新穎的氮雜稠環(huán)化合物。 圖2：銠催化C-H/O2雙活化大環(huán)化構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的大環(huán)庫 圖3：銠催化C-H/O2雙活化大環(huán)化構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的大環(huán)分子庫 通過活性篩選，作者發(fā)現(xiàn)合成得到的含有α-芳基苯乙酮結(jié)構(gòu)和氮雜稠環(huán)結(jié)構(gòu)的大環(huán)化合物具有較好的抗病毒H1N1活性，進一步構(gòu)效關(guān)系研究表明氮雜稠環(huán)結(jié)構(gòu)的大環(huán)活性最佳，其EC50值為0.28 μM，從而為抗病毒H1N1的大環(huán)類藥物的開發(fā)提供了重要的參考。最后，他們還通過同位素標記實驗、對照試驗、競爭性實驗、DFT計算等方式，對反應(yīng)的機理進行了深入的研究，揭示了反應(yīng)的決速步為O-O鍵斷裂的過程，為以后的反應(yīng)設(shè)計新骨架提供了新的指導(dǎo)。 總之，該研究工作把合成方法學與藥物化學進行了有效交叉融合，從源頭上構(gòu)建全新骨架的大環(huán)化合物，不僅為方法學提供了新的應(yīng)用方向，而且為藥物化學的發(fā)展帶來了重要的技術(shù)支撐和科學指導(dǎo)。 圖4：抗病毒H1N1的大環(huán)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn) 論文信息 Rhodium(III)-Catalyzed C-H/O2 Dual Activation and Macrocyclization: Synthesis and Evaluation of Pyrido[2,1-a]isoindole Grafted Macrocyclic Inhibitors for Influenza H1N1 Bichao Song, Xueying Guo, Li Yang, Haiyue Yu, Xinlei Zong, Xiujuan Liu, Hao Wang, Zhongliang Xu, Zhenyang Lin, Weibo Yang Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202218886
