蛋白質(zhì)寡聚化是一種常見且有效的進化機制，包括異源寡聚化和同源寡聚化。蛋白質(zhì)寡聚化的組合潛力推進了其在生物學(xué)中功能、毒性和應(yīng)用的研究。最近，蛋白質(zhì)寡聚體在結(jié)構(gòu)生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、和神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域引起了極大關(guān)注。蛋白質(zhì)寡聚體通常由 2 到 10 個不等的少量單體組成。在許多情況下，蛋白質(zhì)寡聚體（例如葡萄球菌 α-溶血素 ）的化學(xué)計量和結(jié)構(gòu)是有序的，且受到嚴格的控制，因此可以通過經(jīng)典技術(shù)（例如 X 射線和冷凍電鏡技術(shù)等）直接地確定它們的結(jié)構(gòu)，這使我們能夠在分子水平上了解它們的功能。自然中也存在許多的蛋白質(zhì)寡聚體，它們的化學(xué)計量和/或結(jié)構(gòu)沒有很好地定義和控制，例如阿爾茨海默氏癥的淀粉樣蛋白寡聚體， 這使研究人員難以闡明它們的功能和毒性。因此，開發(fā)新穎和創(chuàng)造性的技術(shù)來確定寡聚體的化學(xué)計量，以便在原子分辨率下解析它們的結(jié)構(gòu)，這對于研究它們的功能非常重要。
近日， 瑞士保羅謝爾研究所的博士生劉暢和科學(xué)家駱靜輝合作撰寫了一篇綜述論文《Protein Oligomer Engineering: A New Frontier for Studying Protein Structure, Function, and Toxicity》。在這篇綜述中，他們根據(jù)不同的蛋白質(zhì)寡聚體的生物學(xué)功能、毒性和應(yīng)用對其進行分類和闡述，描述不同天然寡聚體研究的瓶頸，然后描繪寡聚體工程化的技術(shù)進步和進展。本文還探討了不同蛋白質(zhì)寡聚體工程化方法的利弊。最后，以駱靜輝課題組最近發(fā)表的嵌合淀粉樣寡聚體工作為例，他們強調(diào)了蛋白質(zhì)嫁接（不同蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)域交換）是定義寡聚體化學(xué)計量、確定寡聚體結(jié)構(gòu)和提供穩(wěn)定組裝表位的可行且穩(wěn)健的方法。
在文章中，他們首先簡要分類和描述了神經(jīng)退行性疾病中的淀粉樣蛋白寡聚體、功能性蛋白質(zhì)寡聚體和抗菌肽基于它在神經(jīng)毒性、生物學(xué)功能和抗菌方面的重要影響?？傊鞍踪|(zhì)寡聚體的結(jié)構(gòu)靈活性和可變性導(dǎo)致在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)其潛在功能和毒性機制方面的障礙。因此，具有穩(wěn)定構(gòu)象和相似功能和毒性的工程蛋白質(zhì)寡聚體可能是揭示蛋白質(zhì)寡聚化過程的替代策略。 隨后，他們總結(jié)并比較了不同的新方法來設(shè)計寡聚體以進行結(jié)構(gòu)和功能表征。最后，他們以跨膜蛋白寡聚體、淀粉樣蛋白寡聚體和離子通道蛋白寡聚體的工程化為例子，將蛋白質(zhì)嫁接作為納米孔傳感、蛋白毒性和功能研究的一種有效的方法。 盡管由于蛋白質(zhì)表面的化學(xué)和結(jié)構(gòu)異質(zhì)性以及寡聚化的復(fù)雜機制，目前成功的例子還很少。但他們們預(yù)計在未來，機器學(xué)習(xí)和其他人工智能技術(shù)將越來越成為寡聚體設(shè)計的關(guān)鍵。而且，蛋白質(zhì)嫁接技術(shù)對于研究寡聚體在毒性、生物學(xué)功能和潛在應(yīng)用中的作用具有巨大的潛力。 論文信息 Protein Oligomer Engineering: A New Frontier for Studying Protein Structure, Function, and Toxicity Chang Liu, Jinghui Luo Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202216480
