以干細(xì)胞移植為基礎(chǔ)的再生醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，為心臟功能修復(fù)、神經(jīng)細(xì)胞再生、難愈性骨缺損等嚴(yán)重組織損傷的治療提供了廣闊的應(yīng)用前景。然而，組織損傷區(qū)域往往存在高活性氧（ROS）濃度，而異常增加的ROS會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重破壞，進(jìn)而限制干細(xì)胞的增殖、粘附和分化等生理過程，從而限制干細(xì)胞移植在臨床創(chuàng)傷組織修復(fù)中的治療應(yīng)用前景。因此，迫切需要設(shè)計(jì)具有高效ROS清除活性的人造抗氧化酶材料，以滿足對臨床創(chuàng)傷修復(fù)中微環(huán)境抗ROS和干細(xì)胞保護(hù)的應(yīng)用需求。
近日，受天然錳基抗氧化酶（Mn-SOD）配位結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，四川大學(xué)高分子學(xué)院程沖研究員與華西口腔醫(yī)院葉玲教授開展醫(yī)工交叉合作研究。研究團(tuán)隊(duì)首先通過精確高分子合成策略構(gòu)筑了一種新型錳配位聚酞菁高分子框架材料（Mn-PcBC），該新型人造酶結(jié)構(gòu)具有Mn-N5催化位點(diǎn)和二維d-π共軛高分子網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可作為人造抗氧化酶高效催化清除微環(huán)境中ROS，從而抑制干細(xì)胞凋亡和提升干細(xì)胞在創(chuàng)傷微環(huán)境中的增殖和分化功能。該合作研究團(tuán)隊(duì)通過系統(tǒng)性實(shí)驗(yàn)分析和理論計(jì)算模擬，系統(tǒng)地探討了Mn-PcBC高分子人造酶的化學(xué)結(jié)構(gòu)、仿抗氧化酶活性和催化機(jī)制。
圖1. 新型錳配位聚酞菁高分子框架材料的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì) 由于兼具M(jìn)n-N5催化位點(diǎn)和二維d-π共軛高分子網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，Mn-PcBC人造酶能夠高效穩(wěn)定地催化清除?O2?和H2O2，并展現(xiàn)出對多種ROS的高效清除活性，其性能遠(yuǎn)超已報(bào)道的其他Mn基人造抗氧化酶材料。 圖2. 新型錳配位聚酞菁高分子框架材料催化清除ROS性能測試 研究團(tuán)隊(duì)還通過密度泛函理論系統(tǒng)地揭示了Mn-PcBC人造酶催化清除?O2?和H2O2的反應(yīng)路徑和活性來源。理論分析結(jié)果表明，在Mn-PcBC的Mn-N5活性中心中，Mn和平面N1之間形成的d-π共軛網(wǎng)絡(luò)，從而促進(jìn)了催化反應(yīng)過程中電子的快速轉(zhuǎn)移，而Mn和N2的軸向配位則能有效地調(diào)節(jié)ROS清除過程中關(guān)鍵中間體的吸附能。理論分析清晰地證明Mn-PcBC在ROS清除反應(yīng)中的優(yōu)異活性主要是源于其仿天然Mn-SOD活性中心的Mn-N5配位結(jié)構(gòu)。 圖3. 新型錳配位聚酞菁高分子框架材料催化清除ROS機(jī)制解析 隨后，該合作研究團(tuán)隊(duì)以人間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSCs）為研究模型，系統(tǒng)地研究了Mn-PcBC在保護(hù)干細(xì)胞免受ROS損傷和保護(hù)其生理活性和分化功能方面的治療效果。結(jié)果表明， Mn-PcBC可以通過保護(hù)成骨相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，對高ROS微環(huán)境中hMSCs的存活率、細(xì)胞骨架、細(xì)胞粘附和成骨分化等提供充足的保護(hù)和促進(jìn)。 研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為本項(xiàng)目開發(fā)的Mn-PcBC是一種高效、穩(wěn)定和安全的新型高分子人造抗氧化酶材料，Mn-PcBC將為損傷組織修復(fù)的干細(xì)胞療法提供新型生物醫(yī)用材料，也將為其他ROS介導(dǎo)的疾病帶來新的研究和治療途徑。 圖4. 新型錳配位聚酞菁高分子框架材料用于高ROS微環(huán)境中保護(hù)干細(xì)胞增殖和分化 論文信息 Manganese-Based Antioxidase-Inspired Biocatalysts with Axial Mn-N5 Sites and 2D d-π-Conjugated Networks for Rescuing Stem Cell Fate Zihe Wu, Yimin Sun, Shengdong Mu, Mingru Bai, Qian Li, Tian Ma, Lang Ma, Fan Chen, Xianglin Luo, Ling Ye, Chong Cheng Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202302329
