胰島素是1型和進程性2型糖尿病治療的關鍵藥物，但其治療窗口小、易引起低血糖。因此，構建葡萄糖響應性載體遞釋胰島素，使胰島素在高血糖時快速釋放而在低血糖時減緩釋放，則可以有效解決上述問題。其中如何選擇一種結構簡單、易于制備、臨床轉化前景高的載體是關鍵所在。另外，脂質納米顆粒（lipid nanoparticles, LNPs）在核酸遞送領域已經有著較為廣泛的應用，是一類具有較高臨床轉化價值的載體。
近日，浙江大學藥學院、金華研究院顧臻教授和王金強研究員團隊開發(fā)了一種基于LNPs的糖響應性胰島素遞釋系統(tǒng)。該團隊合成了一類芳基硼酸修飾的陽離子脂質，并發(fā)現該系列脂質可以在水溶液中自組裝形成表面帶正電荷的LNPs。該帶正電的脂質納米顆?？梢酝ㄟ^靜電作用與帶負電荷的胰島素形成復合物，并且通過調節(jié)脂質納米顆粒與胰島素的比例，可以實現胰島素的高效負載。該復合物在體內外均顯示出良好的糖濃度依賴的胰島素釋放特性。
圖1.葡萄糖響應型脂質納米顆粒用于遞送胰島素示意圖。a） LNP -胰島素復合物以糖濃度依賴的特點釋放胰島素；b）四種含有葡萄糖響應性元件的陽離子脂質的結構。
研究中將DODMA和DODAP兩種陽離子脂質分別修飾了苯硼酸（PBA）和氟代苯硼酸（FPBA），得到了四種含有葡萄糖響應性元件的陽離子脂質。通過油相與水相的混合將這四種脂質制備成表面帶有較高正電荷的LNPs，這種LNPs的載藥效率最高可以達到89.8%。其中，DODAP-PBA和DODMA-PBA LNPs的zeta電位在不含葡萄糖的溶液中為60 mV，而在400 mg/dL葡萄糖溶液中，他們的zeta電位可下降至10 mV。這種在不同糖濃度溶液中的電位變化使LNPs在負載胰島素后具有較好的糖響應釋放胰島素的能力。以DODMA-PBA為例，當葡萄糖濃度從0 mg/dL提高到400 mg/dL葡萄糖時，胰島素釋放率相應地提高了1.7倍。
在化學誘導的1型糖尿病小鼠治療實驗中，DODMA-PBA-胰島素和DODAP-PBA-胰島素在皮下的存留時間比單純的重組人胰島素更長，因此能夠將糖尿病小鼠的血糖維持在正常水平的時間也延長至2倍。此外，在糖耐量試驗中，DODMA-PBA-胰島素可及時上調胰島素的釋放量，使血糖迅速恢復至正常水平。在治療過程中，沒有在小鼠體內發(fā)現明顯的毒性，注射部位也沒有發(fā)現明顯的炎癥反應。該工作為構建具有臨床轉化前景的糖響應性胰島素遞釋系統(tǒng)用于糖尿病治療提供了一種新的思路。
論文信息
Glucose-Responsive Charge-Switchable Lipid Nanoparticles for Insulin Delivery
Yun Liu, Yanfang Wang, Yuejun Yao, Juan Zhang, Wei Liu, Kangfan Ji, Xinwei Wei, Yuanwu Wang, Prof. Xiangsheng Liu, Prof. Shiming Zhang, Prof. Jinqiang Wang, Prof. Zhen Gu
文章第一作者為碩士研究生劉蕓。
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202303097
