北京理工大學(xué)李暉課題組通過自組裝過程的精確調(diào)控構(gòu)建核苷酸堿基對識別的特定環(huán)境，實現(xiàn)了非經(jīng)典堿基對的多樣性，并運用X-射線單晶衍射技術(shù)與晶態(tài)圓二色譜相結(jié)合的研究策略，闡釋了結(jié)構(gòu)與手性之間的關(guān)系。
自人類認(rèn)識了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)以來，核苷酸堿基互補(bǔ)氫鍵，鳥嘌呤-胞嘧啶（G·C）和腺嘌呤-胸腺嘧啶（A·T），成為經(jīng)典的沃森-克里克堿基對。繼然，科學(xué)家們又逐步發(fā)現(xiàn)了多種非經(jīng)典的堿基對識別模式，特別是在人類癌細(xì)胞和及端粒調(diào)控區(qū)中發(fā)現(xiàn)了鳥嘌呤的“G-四鏈體”以及胞嘧啶的堿基對（i-motif），這些非經(jīng)典堿基對結(jié)構(gòu)對酸堿度變化具有快速響應(yīng)。初步證明非經(jīng)典堿基對與癌癥和衰老存在有一定的關(guān)聯(lián)。因此，非經(jīng)典堿基對的研究對于人類認(rèn)識癌癥、衰老或一些遺傳性疾病具有重要意義。
同時，非經(jīng)典堿基對之間的氫鍵識別作用又倍受超分子化學(xué)家的青睞。作為一類特定的非共價相互作用，具有不同于一般氫鍵的鮮明分子識別特點。如何巧妙地運用這種超分子作用力構(gòu)筑超分子組裝體？如何拓展堿基對的類型并探究核苷堿基形成堿基對的最大潛能？都激發(fā)了超分子化學(xué)家的研究熱情。但是，非經(jīng)典堿基對的形成需要一個自適應(yīng)環(huán)境，這一環(huán)境的合理構(gòu)筑及受這種因素的影響是一個復(fù)雜的問題。雖然有一些核苷堿基或其衍生物的研究，但基于天然核苷酸的研究仍是一個極具挑戰(zhàn)性的課題，同時，晶體結(jié)構(gòu)的缺乏阻礙了科學(xué)家們清晰地認(rèn)識結(jié)構(gòu)與組裝過程的關(guān)系，已成為相關(guān)領(lǐng)域發(fā)展的瓶頸。
為解決這一基本問題，李暉課題組另辟蹊徑，針對各類天然核苷酸，利用溶劑、pH值、金屬離子、功能有機(jī)配體等非共價相互作用的調(diào)控因素，精心設(shè)計并構(gòu)筑非經(jīng)典堿基對。研究策略是在X-射線單晶衍射結(jié)果分析的基礎(chǔ)上，探究結(jié)構(gòu)與組裝條件之間的關(guān)系。并在溶液組裝表征手段的輔助下，逐步實現(xiàn)精確調(diào)控與可控組裝。本文研究了三種胞嘧啶單磷酸核苷酸的非經(jīng)典堿基對。通過Co(II)離子的配位作用以及聯(lián)吡啶類有機(jī)分子（1,2-bis(pyridin-4-ylmethylen, bpda）的協(xié)同作用，構(gòu)筑了核苷酸dCMP的完全堿基對（圖1）。
圖1.含胞嘧啶完全堿基對的核苷酸超分子配合物[Co(Ⅱ)-bpda]-dCMP（1）的晶體結(jié)構(gòu) 晶體結(jié)構(gòu)分析表明：1中有兩種結(jié)構(gòu)單元，一是[Co(Ⅱ)-bpda]-dCMP（motif I）；另一是[Co(Ⅱ)-bpda]…dCMP（motif Ⅱ）（圖1a）。在營造的疏水環(huán)境中，兩種結(jié)構(gòu)單元之間存在氫鍵、π-π堆積和配位鍵等多種非共價相互作用（圖1b）。首次實現(xiàn)了胞嘧啶堿基最大限度地識別而形成完全堿基互補(bǔ)對。這種完整的C﹕C堿基對具有良好的平面性（圖1c）。對晶格中核苷酸化學(xué)環(huán)境的深刻認(rèn)識是進(jìn)一步設(shè)計與調(diào)控的基礎(chǔ)（圖1d）。將1中的DMSO溶劑改為甲醇時，因甲醇的強(qiáng)氫鍵功能而限制了胞嘧啶堿基之間的氫鍵識別。因而，2中沒有堿基對。另一方面，在與1相同條件下，將脫氧dCMP換成CMP后，得到了非經(jīng)典堿基對i-motif（圖2）。研究結(jié)果表明：溶劑對核苷酸堿基對的識別與組裝具有重要的作用。 手性是核苷酸分子的固有特性，也是其相關(guān)化合物、組裝體和功能材料的基本性質(zhì)之一。本文基于三種核苷酸超分子配合物的晶體結(jié)構(gòu)，并結(jié)合溶液和晶態(tài)固體圓二色譜（圖3），闡釋了分子手性與超分子手性。在課題組創(chuàng)新性地提出了拓展軸手性（Extended Axial Chirality, EAC）的基礎(chǔ)上，又首次觀察到，3中因圍繞一維配位聚合物的核苷酸數(shù)量的增加（圖2b，綠色與黃色螺旋帶代表兩個同向螺旋的晶體學(xué)獨立的核苷酸，圖2c，一維配位聚合物中bpda分子的扭轉(zhuǎn)的二面角）而產(chǎn)生EAC信號增強(qiáng)的現(xiàn)象（圖3b）。 圖2.含非經(jīng)典堿基對i-motif核苷酸超分子配合物[Co(Ⅱ)-bpda]-CMP（3）的晶體結(jié)構(gòu) 圖3. 晶態(tài)固體圓二色譜 (a) Na2dCMP, 1, and 2; (b) Na2CMP and 3 (KCl : [sample] = 1 : 200) 在這項工作中，作者基于非共價相互作用的合理設(shè)計，精確構(gòu)筑了三種胞嘧啶單磷酸核苷酸超分子組裝體，通過晶體結(jié)構(gòu)與組裝條件對比分析，揭示了堿基對識別模式與核苷酸的化學(xué)環(huán)境（溶劑、酸度等）密切相關(guān)。疏水環(huán)境有利于充分發(fā)揮核苷堿基之間形成氫鍵的潛力。同時，晶體結(jié)構(gòu)與晶態(tài)固體圓二色譜相結(jié)合的研究策略為手性研究提供了一種新范式。 論文信息 The Full Cytosine-Cytosine Base Paring: Self-Assembly and Crystal Structure Zhongkui Li, Wenjing Song, Dr. Yanhong Zhu, Li Yan, Xue Zhong, Menglei Zhang, Prof.?Dr. Hui Li Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202203979
