氮雜環(huán)骨架廣泛存在于生物堿、藥物分子以及先進(jìn)功能材料中。因此，氮雜環(huán)分子的合成一直有機(jī)合成化學(xué)的一個(gè)重要研究?jī)?nèi)容。氮雜鄰亞甲基苯醌(aza-o-QMs)是合成氮雜環(huán)的一類重要中間體；其中，金屬極化的氮雜鄰亞甲基苯醌(metal-polarized aza-o-QMs)具有原料簡(jiǎn)單易得、生成條件溫和以及反應(yīng)可控等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)備受研究者的青睞（圖1a）。通常情況下，這類中間體參與親電試劑（如缺電子烯烴）或親核試劑（如硫葉立德）的[4+n]環(huán)加成反應(yīng)，芳環(huán)本身并沒有參與反應(yīng)（圖1b）。開發(fā)這類活性中間體的新反應(yīng)模式對(duì)于氮雜環(huán)分子的合成具有重要的意義。
在前期工作的基礎(chǔ)上，華中師范大學(xué)的陸良秋教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了金屬極化的氮雜鄰亞甲基苯醌的新反應(yīng)模式，即該中間體與氮雜硫葉立德的瞬態(tài)破芳-再芳構(gòu)化過程（圖1c）。這類反應(yīng)首先經(jīng)過破芳過程產(chǎn)生了活潑的螺氮雜環(huán)丙烷（aoQSAs）中間體，然后根據(jù)芐位官能團(tuán)（FG）的不同，再通過不同的芳構(gòu)化過程產(chǎn)生苯并咪唑啉和二苯二氮卓?jī)深惖s環(huán)化合物。此外，作者還與清華大學(xué)深圳國(guó)際研究生院的譚英教授合作，利用細(xì)胞表型篩選技術(shù)對(duì)二苯并二氮卓類化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性研究，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)具有開發(fā)潛力的雜環(huán)分子。
圖1 金屬極化的氮雜鄰醌類化合物的新反應(yīng)性研究 作者根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道和實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出了圖2所示的反應(yīng)機(jī)理。為了驗(yàn)證該機(jī)理，研究團(tuán)隊(duì)使用LC-MS和19F NMR技術(shù)驗(yàn)證了中間體E和J的生成，并利用LC-MS/MS分析保留時(shí)間、MS及其碎片峰來(lái)檢測(cè)螺氮雜環(huán)丙烷類活性中間體L的存在。同時(shí)，通過與饒立副教授合作，利用理論計(jì)算解釋了螺氮雜環(huán)丙烷中間體K和L不同化芳構(gòu)化途徑的化學(xué)原理（圖3）。在該機(jī)理中，當(dāng)芐位官能團(tuán)（FG）為富電子的乙烯基或乙炔基時(shí)，開環(huán)之后的亞胺離子中間體得以穩(wěn)定，傾向于生成苯并咪唑啉；但是，當(dāng)FG為缺電子的三氟甲基時(shí)，亞胺離子中間體非常不穩(wěn)定，從而選擇Cope重排途徑產(chǎn)生二苯二氮卓。 圖2 銅、鈀催化的去芳構(gòu)化-再芳構(gòu)化反應(yīng)機(jī)理 圖3 DFT理論計(jì)算 在這項(xiàng)研究中，陸良秋教授團(tuán)隊(duì)發(fā)展了金屬極化的氮雜鄰亞甲基苯醌的新反應(yīng)模式，利用苯并噁嗪酮與氮雜硫葉立德實(shí)現(xiàn)了金屬催化的去芳構(gòu)化-再芳構(gòu)化反應(yīng)。該反應(yīng)為構(gòu)建具有重要材料和醫(yī)藥應(yīng)用價(jià)值的含氮雜環(huán)化合物提供了新的方法。 論文信息 Dearomatization-Rearomatization Reaction of Metal-Polarized Aza-ortho-Quinone Methides Bao-Cheng Wang, Li Rao, Kai-Xin Fang, Bao-Le Qu, Fen-Ya Xiong, Ying Feng, Ying Tan,* Liang-Qiu Lu,* Wen-Jing Xiao Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202301592
