吲哚類化合物是自然界中廣泛存在的一類重要雜環(huán)化合物，大多具有生物、藥物活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、染料、食品等諸多領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用。鑒于此，吲哚類化合物的合成方法研究一直是有機(jī)化學(xué)的熱點研究方向。經(jīng)過一個多世紀(jì)的努力，科研工作者們已經(jīng)開發(fā)出一系列簡潔、高效的合成方法，其中包括Fischer吲哚合成、Larock吲哚合成等經(jīng)典方法（圖1）。值得注意的是這些方法中多采用可烯醇化的醛、酮以及烯、炔類化合物為合成前體，而酰胺類化合物則很少用于吲哚母核的構(gòu)建，究其原因是酰胺基團(tuán)氮原子上孤對電子的離域效應(yīng)惰化了羰基的反應(yīng)活性。
圖1 吲哚化合物的代表性合成方法 事實上，自上世紀(jì)人們就通過鹵代試劑、磷試劑建立了系列酰胺的親電活化策略，基于此發(fā)展的Vilsmeier-Haack 反應(yīng)、Bischler-Napieralski反應(yīng)、Hofmann重排反應(yīng)等已成為現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)的經(jīng)典反應(yīng)案例。近二十年來，研究已證明三氟甲磺酸酐可將酰胺活化成更高反應(yīng)活性中間體，并成功用于碳—碳鍵、碳—雜鍵的構(gòu)建，從而拓展了酰胺化合物在有機(jī)合成化學(xué)中的應(yīng)用，成為酰胺基團(tuán)又一有效和極具發(fā)展?jié)摿Φ挠H電活化策略。 近日，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所董德文研究團(tuán)隊采用不同的親電活化策略成功實現(xiàn)了酰胺與烯醇/酮的化學(xué)選擇性活化，從而發(fā)展了一種簡潔、高效的吲哚化合物的高化學(xué)選擇性合成方法 （圖2）。該方法的顯著特點是：采用Hendrickson試劑/三氟甲磺酸酐組合優(yōu)先活化酰胺基團(tuán)經(jīng)分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)完成吲哚母核的構(gòu)建，或通過三氟甲磺酸選擇性活化烯醇/酮羰基經(jīng)分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)完成吲哚母核的構(gòu)建，基于親電活化試劑的變化實現(xiàn)了分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)化學(xué)選擇性的精準(zhǔn)調(diào)控。研究團(tuán)隊利用核磁共振技術(shù)對上述反應(yīng)進(jìn)行了跟蹤監(jiān)測，為反應(yīng)機(jī)理提供了直接證據(jù)，揭示了Hendrickson試劑/三氟甲磺酸酐并存時Hendrickson試劑比三氟甲磺酸酐反應(yīng)活性更高，優(yōu)先與烯醇結(jié)構(gòu)的羥基發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而由三氟甲磺酸酐活化其酰胺基團(tuán)實現(xiàn)分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)構(gòu)建吲哚母核；證實了三氟甲磺酸扮演了質(zhì)子化試劑和烯醇—酮式互變反應(yīng)的誘導(dǎo)試劑雙重角色，在其作用下通過雙質(zhì)子化中間體的形成使得酮羰基優(yōu)先于酰胺基團(tuán)被活化，從而導(dǎo)致了分子內(nèi)環(huán)合反應(yīng)的化學(xué)選擇性變化。 圖2 吲哚化合物的化學(xué)選擇性合成 該合成策略從廉價易得的相同起始原料出發(fā)，通過反應(yīng)化學(xué)選擇性的調(diào)控，實現(xiàn)了一系列具有潛在應(yīng)用價值的吲哚類化合物的選擇性合成，具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便、收率好、化學(xué)選擇性高、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性的優(yōu)點，為一些具有重要生物、藥物活性雜環(huán)化合物的精準(zhǔn)合成和反應(yīng)選擇性調(diào)控提供了新思路。 論文信息 Highly Chemoselective Synthesis of Indole Derivatives Yu Wang, Prof. Rui Zhang, Jiacheng Li, Dr. Chitturi Bhujanga Rao, Xuebei Ye, Prof. Dewen Dong Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202300191
