天然產(chǎn)物(-)-HM-3和(-)-HM-4是在1989年從植物病原性真菌——桑卷?yè)?dān)菌（H. mompa）中分離而得。其首次全合成的消旋版本是在2006年被實(shí)現(xiàn)，由此修正和確定了其化學(xué)分子結(jié)構(gòu)（見圖1）。同時(shí)，已報(bào)導(dǎo)的研究表面，(-)-HM-3和(-)-HM-4是潛在的生物活性分子。盡管如此，它們的首次不對(duì)成全合成卻直至2014年才被開發(fā)出來(lái)，然而此合成線路包含十五到十六步化學(xué)反應(yīng)，最終以3.7%和3%的總產(chǎn)率獲取到(-)-HM-4和(-)-HM-3。
圖1 (-)-HM-3和(-)-HM-4的化學(xué)結(jié)構(gòu) 鑒于在前期的工作中，Dr. Arnaud Voituriez和其博士生周偉平利用金催化的[3,3]重排反應(yīng)開發(fā)了高效構(gòu)建多取代1,4-二羰基化合物（Org. Lett. 2021, 23, 247-252.）和含季碳中心的光旋環(huán)戊烯酮骨架（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 17348-17383.）的方法。他們?cè)O(shè)想這樣兩個(gè)含全碳五元環(huán)和季碳中心的天然產(chǎn)物的合成線路可以被簡(jiǎn)短化，并由此可以提高其合成總收率。 他們的合成方案如圖2所示，首先(-)-HM-3可由(-)-HM-4的選擇性乙?；瘉?lái)獲取。其次，根據(jù)以往的工作，(-)-HM-4可由化合物(R)-7制備而得，而化合物(R)-7可通過(guò)(R)-6的羰基α位雙甲基化來(lái)獲得。值得一提的是，化合物(R)-6正是他們?cè)谇捌诘墓ぷ髦?，通過(guò)金催化化合物3和4參與的锍鹽[3,3]重排和羥醛縮合反應(yīng)，以一鍋法的方式，構(gòu)建起來(lái)的類似物，這也為合成路線的簡(jiǎn)短化提供了合理性。 圖2 逆合成分析 在合成方案的踐行過(guò)程中，如圖3a所示，他們使用商業(yè)可得的酮類化合物S2與光學(xué)純的S1以當(dāng)量產(chǎn)率合成了兩種不同雙鍵構(gòu)型的手性烯基亞砜。接下來(lái)是執(zhí)行此合成方案的關(guān)鍵步——立體專一性的金催化[3,3]重排反應(yīng)，其具體的反應(yīng)機(jī)理過(guò)程見圖3b。此處，通過(guò)融合一鍋法進(jìn)行的羥醛縮合可快速地合成化合物6。不同烯基構(gòu)型的亞砜經(jīng)歷此一鍋法的策略可以于環(huán)戊烯酮的結(jié)構(gòu)單元上構(gòu)建相反絕對(duì)構(gòu)型的季碳中心。 圖3 環(huán)戊烯酮的合成和金催化反應(yīng)機(jī)理介紹 如圖4所示，為吻合天然產(chǎn)物的手性構(gòu)型，他們選取合適的環(huán)戊烯酮(R)-6，經(jīng)歷堿誘發(fā)的雙甲基化、C=O到C=S的替換過(guò)程、C=C和C=S鍵的一步還原反應(yīng)以及脫甲基化反應(yīng)，可以七步化學(xué)轉(zhuǎn)化和16%的總收率，獲得天然產(chǎn)物(-)-HM-4。最終，經(jīng)過(guò)一步選擇性保護(hù)反應(yīng)，天然產(chǎn)物(-)-HM-3也以八步12%的總產(chǎn)率被合成出來(lái)。 圖4 合成線路 總之，對(duì)于此類含有全碳五元環(huán)骨架和季碳中心的天然產(chǎn)物的全合成，不對(duì)稱金催化[3,3]-σ重排反應(yīng)的參與，確實(shí)使得合成的速率和效率極大提高，同時(shí)降低了化學(xué)反應(yīng)的操作強(qiáng)度。此方法還將有望適用于更加廣泛的含全碳五元環(huán)骨架的天然產(chǎn)物的全合成。 論文信息 Total Synthesis of (?)-HM-3?and (?)-HM-4 Using an Asymmetric Gold-Catalyzed [3,3]-Sigmatropic Rearrangement of Sulfonium Dr. Weiping Zhou, Dr. Arnaud Voituriez European Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ejoc.202300126
