酮類化合物對化學和制藥行業(yè)至關重要。合成酮類化合物及其衍生物的一種關鍵策略是C-H鍵官能團化。雖然酮的α-官能團化得到了廣泛研究，但更具挑戰(zhàn)性的β-官能團化尚未得到充分研究。盡管最近已經(jīng)報道了多種方法用于酮的β-官能團化，但其中大多數(shù)需要昂貴的過渡金屬催化劑和添加劑，這限制了這些方法的廣泛應用。
另一方面，很多天然產(chǎn)物和生物活性分子含有6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷烴結(jié)構(gòu)。這一類化合物的有效合成對藥物化學而言具有重要意義。但現(xiàn)有的合成方法往往需要多步化學合成，總收率不高，且底物局限性大。
不同于有機和金屬催化劑，酶作為可自然降解的綠色催化劑，可以在溫和條件下對底物進行高效的催化并且具有很好的區(qū)域選擇性。因此，探索酶催化的β-官能團化反應可以提供一種綠色可持續(xù)的方法來合成重要的酮類化合物。美國伊利諾伊大學厄巴納香檳分校趙惠民教授課題組發(fā)現(xiàn)烯烴還原酶可以催化取代環(huán)己酮分子內(nèi)β-C-H鍵官能團化反應，實現(xiàn)高效的一步合成6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]3-辛烷酮。
更進一步提高該酶反應的實用價值，作者首先利用簡單廉價的原料和光催化反應得到酶反應所需要的底物，然后再進一步進行酶反應。整個過程都是在溫和的條件下進行的，反應用到的酶不需要純化，而且反應也不需要添加昂貴的輔酶。在最優(yōu)條件下，作者進行了底物的拓展實驗，結(jié)果表明該反應具有良好的官能團兼容性，可以用于高效合成多種氮雜橋環(huán)分子。 接著作者以很高的收率實現(xiàn)了該反應的克級反應，并且將反應產(chǎn)物通過酮還原酶進一步衍生化，最終成功得到了活性藥物分子azaprophen的合成中間體。 通過研究氧氣對該反應的影響，以及反應過程中檢測到過氧化氫和不飽和酮中間體的生成，作者發(fā)現(xiàn)該酶反應的反應機理不同于已報道的烯烴還原酶的反應機理，而是一種全新的反應機理。首先，烯烴還原酶對底物實現(xiàn)高度選擇性脫氫生成不飽和酮中間體，然后不飽和酮中間體可以通過自發(fā)的分子內(nèi)aza-Michael加成反應生成環(huán)化產(chǎn)物。作者對參與反應的關鍵氨基酸殘基進行了點突變試驗，結(jié)果進一步證實了他們推測的反應機理。 趙惠民團隊發(fā)展了基于烯烴還原酶的取代環(huán)己酮分子內(nèi)β-C-H鍵官能團化方法并成功將其與光催化結(jié)合，實現(xiàn)了高效合成氮雜橋環(huán)分子。該方法反應條件溫和，具有較好的普適性， 是一種較為理想的合成氮雜橋環(huán)分子的方法。 論文信息 Ene Reductase Enabled Intramolecular β‐C?H Functionalization of Substituted Cyclohexanones for Efficient Synthesis of Bridged Bicyclic Nitrogen Scaffolds Guangde Jiang, Chunshuai Huang, Wesley Harrison, Hongxiang Li, Megan Zhou, Huimin Zhao Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202302125
