非天然手性α氨基酸、β-氨基酸衍生物是肽、藥物、農(nóng)用化學(xué)品和生物活性天然產(chǎn)物中普遍存在的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。因此，它們的高效合成長期以來受到廣泛關(guān)注。其中，α-季碳氨基酸衍生物由于特殊的空間結(jié)構(gòu)，其手性中心存在巨大的位阻效應(yīng)，使得這類分子的合成尤為困難(圖1a)。
近年來，金屬氫催化烯烴的不對稱氫胺化反應(yīng)成為構(gòu)建手性胺的重要策略，反應(yīng)的區(qū)域選擇性很大程度上受到烯烴的位阻效應(yīng)和電性效應(yīng)影響(圖1b)。南方科技大學(xué)舒?zhèn)フn題組長期致力于豐產(chǎn)金屬催化非活化二級烷基和大位阻三級烷基偶聯(lián)的選擇性調(diào)控研究。在前期研究的基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)發(fā)展了通過催化劑高效調(diào)控烯烴的區(qū)域選擇性和對映選擇性氫金屬化，進(jìn)而通過飽和碳氮鍵的形成，同時實(shí)現(xiàn)了手性α-季碳氨基內(nèi)酰胺和β-氨基酰胺衍生物的合成(圖1c)。該反應(yīng)首次實(shí)現(xiàn)了銅催化烯烴不對稱氫胺化反應(yīng)經(jīng)歷大位阻三級烷基金屬中間體的不對稱C-N成鍵歷程。
圖1. 手性α-三級氨基酸生物和β-手性氨基酸衍生物的構(gòu)建 在最優(yōu)條件下，作者首先考察了銅催化條件下N-芳基-α-烯基-β-內(nèi)酰胺和羥胺酯生成手性α-季碳氨基內(nèi)酰胺的普適性。β-內(nèi)酰胺含有不同取代模式的芳基和烯基都可以很好地兼容。同時，含有烯基、丙烯酸酯、炔基、縮醛等官能團(tuán)的胺化試劑以62-77% 的收率和 84-89% 的ee值得到目標(biāo)α-季碳氨基內(nèi)酰胺。該反應(yīng)也被成功應(yīng)用于多種雙芐胺（芐基中含有富電子芳基/缺電子芳基/雜環(huán)芳基等）、環(huán)狀烷基胺和N-芳基胺等。接下來，作者考察了鎳催化條件下不對稱氫胺化反應(yīng)生成手性β-氨基酰胺的底物普適性。胺化試劑分別與N-芳基-α-烯基-β-內(nèi)酰胺或非環(huán)狀烯酰胺反應(yīng)，以優(yōu)異的對映選擇性(80-99% ee)得到相應(yīng)的手性β-氨基酰胺衍生物。克級實(shí)驗(yàn)同樣取得了令人滿意的結(jié)果。值得一提的是，α-季碳氨基內(nèi)酰胺可以方便地轉(zhuǎn)化為多種α-季碳氨基酸衍生物和α-季碳氨基酮等。 綜上所述，舒?zhèn)フn題組發(fā)展了一種催化劑調(diào)控的烯酰胺的區(qū)域選擇性可反轉(zhuǎn)的不對成氫胺化反應(yīng)。該反應(yīng)通過金屬和配體的選擇實(shí)現(xiàn)烯酰胺的高區(qū)域選擇性和高對映選擇性氫胺化反應(yīng)，為手性α-季碳氨基內(nèi)酰胺和β-氨基酰胺衍生物的合成提供了一種高效、簡便的方法。 論文信息 Catalyst-Controlled Regiodivergent and Enantioselective Formal Hydroamination of N,N-Disubstituted Acrylamides to α-Tertiary-α-Aminolactam and β-Aminoamide Derivatives Shan Wang, Dr. Lou Shi, Xiao-Yi Chen, Prof.?Dr. Wei Shu Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202303795
