通過(guò)催化劑調(diào)控實(shí)現(xiàn)兩個(gè)不同C–H鍵的直接偶聯(lián)反應(yīng)(Cross dehydrogenative coupling, CDC)是合成化學(xué)中構(gòu)筑C–C鍵的一種重要手段。該方法清潔、高效，無(wú)需對(duì)底物碳?xì)滏I進(jìn)行“預(yù)先”官能團(tuán)化，因此受到了科技工作者的日益青睞。氮雜環(huán)卡賓（NHC）是一類(lèi)高效的有機(jī)小分子催化劑，長(zhǎng)期以來(lái)，其研究重點(diǎn)主要是通過(guò)NHC活性中間體與另一相對(duì)活潑的底物(如缺電子雙鍵的sp2-碳)反應(yīng)，從而高效構(gòu)筑碳-碳鍵、碳-雜鍵等。與此相比，非官能團(tuán)化碳?xì)滏I廣泛存在于大宗化合物如醚、胺、芳烴結(jié)構(gòu)當(dāng)中，然而由于其鍵能大活性低等原因，通過(guò)NHC催化實(shí)現(xiàn)羰基化合物與該類(lèi)惰性碳?xì)滏I直接成鍵反應(yīng)則研究較少，面臨較多挑戰(zhàn)。同時(shí)，碳?xì)滏I的直接羰基化對(duì)于快速構(gòu)建醫(yī)藥農(nóng)藥分子具有重要現(xiàn)實(shí)意義。
池永貴教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于在分子構(gòu)建及手性農(nóng)藥研發(fā)生產(chǎn)領(lǐng)域開(kāi)展原創(chuàng)性工作。近日，池永貴與伍星星教授實(shí)現(xiàn)一種氮雜環(huán)卡賓有機(jī)催化劑介導(dǎo)的sp3 C-H鍵直接酰基化的方法：通過(guò)使用醛作為“?；础?，成功實(shí)現(xiàn)了醛與醚、胺或者芐基sp3 C-H鍵的交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)。所開(kāi)發(fā)的方法在溫和條件下高效制備了具有廣泛電性和結(jié)構(gòu)多樣性的酮類(lèi)化合物。機(jī)理上，該反應(yīng)通過(guò)的是一個(gè)獨(dú)特的芳基自由基中間體，該物種可以有效實(shí)現(xiàn)一類(lèi)極少研究的分子間氫原子轉(zhuǎn)移途徑，生成卡賓?；杂苫?fù)離子和活性碳自由基，兩種自由基偶聯(lián)從而最終實(shí)現(xiàn)了有機(jī)氮雜環(huán)環(huán)卡賓催化劑介導(dǎo)的C-H鍵直接?；倌軋F(tuán)化反應(yīng)。
Figure 1. Radical NHC catalytic strategies for couplings with sp3-carbons. BsCl = 4-chlorobenzenesulfonyl; Cbz: carbobenzyloxy. 在最優(yōu)條件下，研究人員對(duì)醛和環(huán)醚以及非環(huán)醚的適用范圍進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，各種取代的芳香醛類(lèi)化合物均可與環(huán)醚（如1,4-dioxane, THF等）、非環(huán)醚等高效實(shí)現(xiàn)該直接脫氫偶聯(lián)反應(yīng)。值得一提地是，胺類(lèi)、芳基烷烴等其它含碳-氫鍵分子在該體系下也可通過(guò)分子間氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)形成自由基而快速偶聯(lián)官能團(tuán)化。 Table 1. Substrate scope of the dehydrogenative coupling of aldehydes with C(sp3)–H bonds. 作者對(duì)所制備的酮類(lèi)化合物進(jìn)行了初步的農(nóng)藥活性研究，水稻白葉枯病菌(Xoo)是一種危害性很大的植物致病菌，通常通過(guò)侵染植株的葉片而使葉片褪綠，導(dǎo)致植株死亡。以Xoo為研究對(duì)象，并以當(dāng)前市場(chǎng)上應(yīng)用廣泛的商品化農(nóng)藥 “葉枯唑”(BT)作為參照藥物，作者開(kāi)展了這類(lèi)化合物的抗菌活性測(cè)試。結(jié)果表明該類(lèi)化合物具有良好的抗菌活性，為后續(xù)基于這類(lèi)化合物骨架的新型農(nóng)藥研發(fā)工作奠定了良好的基礎(chǔ)。 Table 2. In vitro antibacterial activity of the target compounds against Xoo. 綜上所述，作者發(fā)展了一類(lèi)NHC催化分子間氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)過(guò)程，以關(guān)鍵的芳基自由基中間體實(shí)現(xiàn)了醛羰基與其它惰性碳?xì)滏I的分子間直接脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)為功能分子的快速構(gòu)建提供了一種新的途徑，對(duì)農(nóng)用藥物活性分子的官能團(tuán)化修飾與衍生具有重要意義。 論文信息 Carbene-Catalyzed Intermolecular Dehydrogenative Coupling of Aldehydes with C(sp3)?H Bonds Fen Su, Dr. Juan Zou, Xiaokang Lv, Fengfei Lu, Yijie Long, Kun Tang, Benpeng Li, Prof.?Dr. Huifang Chai, Prof. Xingxing Wu, Prof.?Dr. Yonggui Robin Chi 貴州大學(xué)綠色農(nóng)藥全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2021級(jí)碩士研究生宿芬為論文的第一作者。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202303388
